Sindrome di VEXAS-Immagine Credito: Pixabay/CC0 dominio pubblico
La sindrome VEXAS è una malattia autoinfiammatoria rara, ad esordio in età adulta, pericolosa per la vita, causata da una mutazione genetica. La fisiopatologia è ancora sconosciuta, ma un nuovo lavoro presentato al Congresso del 2024 di EULAR, l’Alleanza europea delle associazioni di reumatologia, mira a fornire una caratterizzazione molecolare e fenotipica dell’ematopoiesi nei pazienti VEXAS e a sviluppare modelli murini cellulari e umanizzati mediante editing genetico.
VEXAS è caratterizzata da un coinvolgimento sistemico prevalentemente reumatico ed ematologico ed è causata da una mutazione somatica in UBA1, un gene che codifica per l’enzima 1 che attiva l’ubiquitina, necessario per una modifica post-traduzione che influenza le funzioni proteiche che vanno dalla degradazione alla localizzazione subcellulare e all’attivazione della chinasi. La sindrome è stata descritta per la prima volta nel 2020, ma la diagnosi può essere difficile poiché i sintomi si sovrappongono a molte altre condizioni infiammatorie. Sulla scia di questa recente scoperta, sono in corso ricerche per comprendere meglio la patogenesi, le caratteristiche cliniche e le potenziali opzioni di trattamento.
A supporto di ciò, sono stati reclutati 6 pazienti dall’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, Italia. È stata quantificata la frequenza allelica variante delle cellule mutanti UBA1 e sono state eseguite analisi immunofenotipiche multiparametriche e sequenziamento dell’RNA di singole cellule sul sangue periferico e sul midollo osseo, concentrandosi sulle cellule staminali / progenitrici ematopoietiche (HSPC). I risultati sono stati confrontati con quelli di controlli sani, abbinati per età e sesso. Inoltre, per introdurre mutazioni UBA1 e sviluppare modelli VEXAS in HSPC umani sani, il gruppo ha utilizzato tecnologie di editing genetico all’avanguardia.
Il sequenziamento mirato ha supportato un’asimmetria mieloide dell’HSPC mutante nei pazienti VEXAS e le analisi immunofenotipiche multiparametriche hanno mostrato una composizione HSPC sbilanciata nel midollo osseo, con una riduzione da 2 a 3 volte delle cellule staminali primitive, multipotenti e progenitori linfoidi, e un aumento di 2 volte dell’HSPC progenitori mieloidi, rispetto a individui sani corrispondenti. HSPC, HSPC con polarizzazione mieloide e cellule mieloidi immature erano aumentate da 3 a 4 volte nella circolazione.
L’analisi dell’espressione genica dei monociti circolanti ha mostrato una sovraregolazione delle vie infiammatorie e del ricablaggio metabolico. Ulteriori analisi metabolomiche hanno confermato l’iperattivazione della via glicolitica e del metabolismo lipidico specifico.
I risultati del sequenziamento dell’RNA a cellula singola delle cellule mononucleate del midollo osseo hanno identificato una sottopopolazione di cellule CD34+ specifiche per i pazienti VEXAS e hanno rivelato una risposta allo stress sovraregolata e percorsi di attivazione immunitaria attraverso i cluster di cellule VEXAS rispetto ai controlli sani.
Nei modelli VEXAS, il trapianto di HSPC geneticamente modificato in topi immunodeficienti ha comportato una riduzione di 100 volte delle cellule B circolanti, mentre i compartimenti NK e mieloidi sono stati preservati.
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Il gruppo conclude che le mutazioni in UBA1 guidano l’espansione di HSPC e migliorano l’accumulo di precursori mieloidi guidato dalla mielopoiesi. Il successo dei nuovi modelli di modifica genetica è promettente e potrebbe essere utilizzato nei test preclinici e nella convalida di nuove terapie per questa malattia rara.
