Dolore: scoperta una proteina che regola la sensibilità al dolore

Dolore-Immagine: l’assenza della proteina Kif2a ha portato alla crescita selvaggia delle fibre nervose nella pelle dei topi adulti (a destra), mentre nei topi a cui non mancava la proteina, gli assoni sensoriali venivano meticolosamente potati (a sinistra). Credito: Istituto Weizmann delle Scienze-

Come le cime degli alberi che si protendono verso il cielo per percepire la luce del sole, i nostri neuroni sensoriali, il cui ruolo è quello di raccogliere informazioni su ciò che accade dentro e attorno al corpo, sviluppano estensioni lunghe e intricate note come assoni. Queste estensioni si estendono in tutto il corpo, trasmettendo varie sensazioni in risposta a diversi stimoli. Ma chi è il giardiniere costante che si assicura che queste estensioni non crescano selvatiche nel tempo?

Nella ricerca pubblicata su Cell Reports, il Prof. Avraham Yaron e il suo team dei Dipartimenti di Scienze Biomolecolari e Neuroscienze Molecolari del Weizmann Institute of Science hanno scoperto una “proteina regolatrice” responsabile della cura delle terminazioni nervose. I risultati dello studio, che fanno luce sui meccanismi che regolano la nostra sensibilità al dolore, potrebbero aiutare ad aprire la strada allo sviluppo di nuovi metodi per la gestione del dolore cronico.

I corpi cellulari dei neuroni sensoriali sono piantati lungo la colonna vertebrale e, per svolgere adeguatamente il proprio lavoro, ciascuno di essi sviluppa un assone che si divide in due quando viene creato: un ramo cresce in direzione del sistema nervoso centrale, mentre l’altro l’altro si estende a varie parti del corpo.

Questi assoni possono essere incredibilmente lunghi; il più lungo si estende dalla base della colonna vertebrale fino alle dita dei piedi. Quando raggiungono gli strati esterni della pelle, si dividono ulteriormente in intricate “cime degli alberi” che monitorano il calore, il dolore, il tatto e altri stimoli.

In uno studio del 2013, il gruppo di ricerca di Yaron ha scoperto che una delle proteine ​​regolatrici dello scheletro cellulare, nota come Kif2a, è necessaria per potare gli assoni durante lo sviluppo del sistema nervoso negli embrioni di topo e che l’assenza di questa proteina crea un eccesso di assoni nel tessuto cutaneo embrionale.

Nel nuovo studio, un team guidato dal ricercatore Swagata Dey ha esaminato cosa succede nei topi adulti. I ricercatori hanno innanzitutto affrontato una sfida importante: i topi non possono sopravvivere senza il gene che codifica questa proteina regolatrice, quindi gli scienziati hanno dovuto ingegnerizzare geneticamente un topo in cui il gene Kif2a viene silenziato solo nei neuroni sensoriali.

Utilizzando questi topi geneticamente modificati, i ricercatori hanno scoperto che la proteina Kif2a continua ad agire come giardiniere anche dopo la nascita e hanno dimostrato che la sua assenza porta alla crescita di “erbacce”: ogni assone genitore si divide in più rami figli.

I ricercatori hanno identificato un leggero aumento della densità degli assoni nella pelle di topi di un mese a cui mancava il gene che codifica Kif2a; dopo tre mesi la situazione è peggiorata. Gli scienziati sono giunti alla conclusione che l’attività della proteina svolge un ruolo importante nei neuroni sensoriali nel corso della vita e che le conseguenze dell’assenza della proteina diventano sempre più evidenti con l’età.

Ma l’assenza della proteina influisce sulla sensibilità agli stimoli e al dolore?

“Nel primo mese dopo la nascita, i topi non hanno rivelato alcuna ipersensibilità agli stimoli nei vari esperimenti che abbiamo condotto, nonostante il lieve aumento della densità degli assoni sensoriali nella loro pelle“, spiega Yaron. “Tuttavia, dopo tre mesi hanno mostrato ipersensibilità al dolore e al calore, e l’intensità della loro risposta a questi stimoli è aumentata, così come la durata di questa risposta, mentre la sensibilità al tatto è rimasta invariata“.

Per esaminare se questa ipersensibilità al dolore fosse collegata al cambiamento strutturale nelle terminazioni degli assoni, Dey e colleghi hanno unito le forze con i ricercatori dell’Università Ebraica di Gerusalemme, il Prof. Alexander Binshtok e il Dottor Omer Barkai, uno studente ricercatore nel suo laboratorio che hanno sviluppato un modello computerizzato che imita le relazioni tra i cambiamenti strutturali e l’attività nervosa.

Il modello ha suggerito che i cambiamenti nella struttura delle terminazioni degli assoni nei topi mutanti potrebbero spiegare sia la risposta più intensa agli stimoli sia il tempo prolungato di tale risposta.

Dolore adesso, sollievo dopo

Per convalidare le loro scoperte, i ricercatori hanno ingegnerizzato geneticamente topi in cui la proteina regolatrice era assente solo in quei neuroni sensoriali che esprimono un recettore noto per essere coinvolto nella percezione del dolore: il recettore della capsaicina, lo stesso composto che dà ai peperoncini il loro calore. Quando questi neuroni venivano attivati, i topi mostravano ipersensibilità e si comportavano in un modo che indicava un elevato livello di dolore.

La scoperta più sorprendente, tuttavia, è arrivata sei mesi dopo la nascita: sebbene la densità delle terminazioni degli assoni fosse rimasta elevata, l’ipersensibilità al dolore era scomparsa. “La maggior parte dei ricercatori che abbiamo consultato non capiva perché stavamo esaminando nuovamente i topi dopo sei mesi“, dice Yaron.

“Alla fine, tuttavia, questo esame ripetuto ha rivelato che, nel tempo, il corpo attiva un meccanismo compensatorio intelligente, progettato per tenere a freno le terminazioni assoniche sovraesuberanti della pelle riducendone la sensibilità“.

Per comprendere come funziona questo meccanismo compensatorio, i ricercatori hanno sequenziato molecole di RNA messaggero dai neuroni sensoriali di topi di età diverse e hanno mappato i cambiamenti nei livelli di espressione di vari geni. Hanno scoperto che quando i topi raggiungevano i sei mesi di età, si verificava un calo nell’espressione di diverse proteine ​​che svolgono un ruolo chiave nella trasmissione della sensazione di dolore. Usando il modello computerizzato, i ricercatori hanno dimostrato che questi cambiamenti nei livelli di espressione sono sufficienti per compensare l’ipersensibilità causata dall’eccesso di terminazioni assoniche.

“Anche se il silenziamento della proteina regolatrice porta ad un aumento della sensibilità al dolore a breve termine, può darsi che, grazie al meccanismo di compensazione, potremmo ottenere una diminuzione di questa sensibilità a lungo termine“, spiega Yaron.

“Quello che abbiamo scoperto è una sorta di ‘terapia dell’esposizione’, per cui l’esposizione prolungata al dolore porta alla desensibilizzazione allo stimolo che causa dolore. Una migliore comprensione di questo meccanismo compensatorio potrebbe facilitare studi futuri volti a portare sollievo alle persone che soffrono di dolore cronico“.

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Allo studio hanno partecipato anche la Dott.ssa Irena Gokhman, Sapir Suissa e il Dott. Andrew Kovalenko dei Dipartimenti di Scienze Biomolecolari e Neuroscienze Molecolari del Weizmann; la Dott.ssa Rebecca Haffner-Krausz del Dipartimento Risorse Veterinarie di Weizmann e la Dott.ssa Noa Wigoda, la Dott.ssa Ester Feldmesser e la Dott.ssa Shifra Ben-Dor del Dipartimento delle strutture principali di scienze della vita di Weizmann.

Fonte:Cell Reports