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Il cisplatino è uno degli agenti più utilizzati nella chemioterapia antitumorale. La sua modalità d’azione è la reticolazione del DNA che può uccidere le cellule. Ma quale parte del genoma è più colpita e quale meno? Un team cinese di scienziati ha ora creato un sistema di analisi universale su tutto il genoma per rilevare i siti specifici di azione del cisplatino. Nella rivista Angewandte Chemie gli scienziati presentano il loro sistema e riportano i risultati iniziali, che supportano l’idea che il genoma mitocondriale è uno dei principali bersagli del cisplatino.
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È noto che le cellule tumorali sono cellule straordinariamente attive con il loro DNA che si replica a una velocità elevata. Pertanto molti farmaci antitumorali sono progettati per colpire il DNA e il cisplatino è uno degli agenti dannosi per il DNA più efficaci. Il suo meccanismo d’azione è relativamente semplice: l’atomo di platino si lega a due basi vicine del DNA chiamate guanine e le reticola, ampliando così la struttura duplex del DNA. Se il meccanismo di riparazione del DNA non riesce ad asportare e riempire tutte le posizioni danneggiate, la cellula si riprogramma per indurre l’apoptosi e la morte cellulare. Sebbene il meccanismo d’azione del cisplatino sia abbastanza chiaro, esistono solo prove indirette dell’esatta parte del genoma colpita preferenzialmente dal cisplatino. In una collaborazione interdisciplinare, Chengqi Yi dell’Università di Pechino, Pechino, Cina e Chuan He dell’Università di Pechino, Università di Chicago e Howard Hughes Medical Institute, Chicago, USA, hanno sviluppato un sistema di test universale chiamato “cisplatino-seq” per identificare specificamente il parti genomiche attaccate preferenzialmente dal cisplatino.
La chiave del loro sistema di test è l’arricchimento dei siti interessati dal cisplatino sfruttando una specifica proteina legante il DNA, chiamata HMGB1. Un segmento di questa proteina (il suo dominio A) è stato utilizzato per arricchire i frammenti contenenti il DNA modificato con cisplatino e sottoporli a sequenziamento ad alto rendimento. L’obiettivo era identificare le basi esatte a cui era stato aggiunto il cisplatino. “Grazie alla capacità degli addotti cisplatino-DNA di bloccare la sintesi del DNA, i siti di reticolazione del cisplatino possono essere identificati alla risoluzione di base attraverso il genoma”, hanno scritto Yi, He e i loro colleghi. O per dirla diversamente, il sequenziamento si ferma esattamente nel sito in cui è avvenuta la reticolazione.
Il grande vantaggio del cisplatino-seq è il rilevamento degli addotti cisplatino-DNA a livello dell’intero genoma. Gli scienziati hanno così potuto verificare l’ipotesi precedente secondo cui è il DNA mitocondriale ad essere particolarmente sensibile all’azione del cisplatino. “Il DNA mitocondriale, che è privo di proteine istoniche o NER (uno dei sistemi di riparazione del DNA), è risultato essere uno dei principali bersagli del cisplatino”, hanno detto Yi, aggiungendo: “…mentre per il DNA nel nucleo delle cellule tumorali, il legame delle proteine al DNA contribuisce in gran parte al modello cumulativo degli addotti cisplatino-DNA“.
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Ulteriori applicazioni del cisplatino-seq potrebbero includere, ad esempio, la profilazione degli addotti cisplatino-DNA sotto diversi dosaggi di trattamento con cisplatino. Sarebbe un ulteriore passo molto interessante nella terapia e nell’analisi del cancro.
Fonte:Angewandte Chemio
