Disabilità intellettiva-Imagine: lo schema mostra le strutture degli RNA U4 e U6 e le interazioni tra loro. Le mutazioni nelle regioni evidenziate di U4 causano un disturbo dello sviluppo neurologico che colpisce decine di migliaia di persone. Credito: Laboratorio di Ernest Turro, Ph.D., a Icahn Mount Sinai.
I ricercatori hanno identificato una causa genetica della disabilità intellettiva che colpisce decine di migliaia di persone.
I ricercatori della Icahn School of Medicine del Monte Sinai e altri, hanno identificato un disturbo dello sviluppo neurologico, causato da mutazioni in un singolo gene, che colpisce decine di migliaia di persone in tutto il mondo. Il lavoro, pubblicato nel numero del 31 maggio di Nature Medicin, è stato svolto in collaborazione con i colleghi dell’Università di Bristol, nel Regno Unito; KU Lovanio, Belgio e NIHR BioResource, attualmente con sede presso l’Università di Cambridge, nel Regno Unito.
I risultati dello studio miglioreranno i servizi diagnostici clinici per i pazienti con disturbi dello sviluppo neurologico.
Attraverso una rigorosa analisi genetica, i ricercatori hanno scoperto che le mutazioni in un piccolo gene non codificante chiamato RNU4-2 causano una serie di sintomi dello sviluppo che in precedenza non erano stati collegati a una distinta malattia genetica. I geni non codificanti sono parti del DNA che non producono proteine.
I ricercatori hanno utilizzato i dati di sequenziamento dell’intero genoma della National Genomic Research Library del Regno Unito per confrontare il peso delle varianti genetiche rare in 41.132 geni non codificanti tra 5.529 casi non correlati con disabilità intellettiva e 46.401 controlli non correlati.
La scoperta è significativa, poiché rappresenta una delle cause genetiche monogeniche più comuni di tali disturbi, seconda solo alla sindrome di Rett tra i pazienti sequenziati dal Genomic Medicine Service del Regno Unito. In particolare, queste mutazioni sono tipicamente spontanee e non ereditarie e forniscono importanti informazioni sulla natura della condizione.
“Abbiamo eseguito un’ampia analisi di associazione genetica per identificare varianti rare nei geni non codificanti che potrebbero essere responsabili di disturbi dello sviluppo neurologico“, afferma il primo autore dello studio Daniel Greene, Ph.D., Professore assistente di scienze genetiche e genomiche all’Icahn Mount Sinai e visitatore presso l’Università di Cambridge. “Al giorno d’oggi, trovare un singolo gene che ospita varianti genetiche responsabili in decine di migliaia di pazienti di una malattia rara è eccezionalmente insolito. La nostra scoperta è sfuggita ai ricercatori per anni a causa di varie sfide di sequenziamento e analitiche“.
Oltre il 99% dei geni noti per ospitare mutazioni che causano disturbi dello sviluppo neurologico codificano per proteine. I ricercatori hanno ipotizzato che anche i geni non codificanti, che non producono proteine, potrebbero ospitare mutazioni che portano alla disabilità intellettiva.
I disturbi dello sviluppo neurologico, che spesso compaiono prima della scuola elementare, comportano deficit dello sviluppo che influenzano il funzionamento personale, sociale, accademico o lavorativo. La disabilità intellettiva include specificamente limitazioni significative nel funzionamento intellettuale (ad esempio, apprendimento, ragionamento, risoluzione di problemi) e nel comportamento adattivo (ad esempio, abilità sociali e pratiche).
“I cambiamenti genetici che abbiamo riscontrato riguardano un gene molto corto, lungo solo 141 unità, ma questo gene svolge un ruolo cruciale in una funzione biologica di base delle cellule, chiamata splicing genetico, che è presente in tutti gli animali, piante e funghi”, afferma Ernest Turro, Ph.D. autore senior dello studio e Professore associato di genetica e scienze genomiche all’Icahn Mount Sinai e presso l’Università di Cambridge.
“La maggior parte delle persone affette da un disturbo dello sviluppo neurologico non ricevono una diagnosi molecolare dopo i test genetici. Grazie a questo studio, decine di migliaia di famiglie potranno ora ottenere una diagnosi molecolare per i loro familiari affetti, ponendo fine a molte odissee diagnostiche”, dice Ernest Turro.
Successivamente, i ricercatori intendono esplorare sperimentalmente i meccanismi molecolari alla base di questa sindrome. Questa comprensione più profonda mira a fornire informazioni biologiche che un giorno potrebbero portare a interventi mirati.
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Spiegano gli autori:
“La maggior parte delle persone con disabilità intellettiva (ID) non riceve una diagnosi molecolare a seguito dei test genetici. Per identificare nuove eziologie di ID, abbiamo eseguito un’analisi di associazione genetica confrontando il carico di varianti rare in 41.132 geni non codificanti tra 5.529 casi non correlati e 46.401 controlli non correlati. RNU4-2 , che codifica lo snRNA U4, un componente critico dello spliceosoma, era il gene più fortemente associato. Abbiamo implicato varianti de novo tra 47 casi in due regioni di RNU4-2 nell’eziologia di una sindrome caratterizzata da ID, microcefalia, bassa statura, ipotonia, convulsioni e ritardo motorio. Abbiamo replicato questa scoperta in tre raccolte, portando il numero di casi a 73. L’analisi dei dati diagnostici genomici nazionali ha mostrato che RNU4-2 è un gene eziologico più comune per l’anomalia dello sviluppo neurologico rispetto a qualsiasi gene autosomico precedentemente riportato. I nostri risultati si aggiungono alla crescente evidenza della disfunzione dello spliceosoma nelle eziologie dei disturbi neurologici”.
“Quello che ho trovato notevole è come una causa così comune di disturbo dello sviluppo neurologico sia stata trascurata sul campo perché ci siamo concentrati sulla codifica dei geni”, afferma Heather Mefford, MD, Ph.D., del Center for Pediatric Neurological Disease Ricerca presso il St. Jude Children’s Research Hospital che non è stato coinvolto nella ricerca. “La scoperta di mutazioni nei geni non codificanti, in particolare RNU4-2, effettuata da questo studio, evidenzia una causa significativa e precedentemente trascurata. Sottolinea la necessità di guardare oltre le regioni codificanti, che potrebbero rivelare molte altre cause genetiche, aprendo nuove possibilità diagnostiche e opportunità di ricerca“.
Fonte: Nature Medicine
