Sindrome poliendocrina autoimmune di tipo1-Immagine: modello 3D del farmaco ruxolitinib. Credito: NIAID.
Sindrome poliendocrina autoimmune di tipo1 o APS-1 è nota in letteratura anche come poliendocrinopatia-candidosi-distrofia ectodermica (APECED).
Un farmaco approvato per il trattamento di alcune malattie autoimmuni e tumori ha alleviato con successo i sintomi di questa rara sindrome genetica chiamata sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 1 (APS-1). I ricercatori hanno identificato il trattamento sulla base della scoperta che la sindrome è collegata a livelli elevati di interferone gamma (IFN-gamma), una proteina coinvolta nelle risposte del sistema immunitario, fornendo nuove informazioni sul ruolo dell’IFN-gamma nell’autoimmunità.
Lo studio, condotto da ricercatori del National Institute of Allergy and Infectious Diseases del National Institutes of Health, è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine.
In uno studio in tre fasi, condotto su topi e persone, i ricercatori hanno esaminato come l’APS-1 provoca la malattia autoimmune. La sindrome è caratterizzata da disfunzione di più organi, che di solito inizia durante l’infanzia ed è fatale in oltre il 30% dei casi.
Questa sindrome ereditaria è causata da una carenza di un gene che impedisce alle cellule T del sistema immunitario di attaccare le cellule del corpo, portando all’autoimmunità, infezioni croniche da lieviti sulla pelle, sulle unghie e sulle mucose e produzione insufficiente di ormoni da organi endocrini, come le ghiandole surrenali. I sintomi includono irritazione dello stomaco, infiammazione del fegato, irritazione dei polmoni, perdita di capelli, perdita di colore della pelle, danni ai tessuti e insufficienza d’organo.
Nella prima fase di questo studio, i ricercatori guidati da scienziati del Laboratorio di immunologia clinica e microbiologia del NIAID hanno esaminato la storia naturale dell’APS-1 in 110 adulti e bambini. Sangue e tessuti sono stati analizzati per confrontare l’espressione genica e proteica nelle persone con e senza APS-1.
Hanno trovato elevate risposte IFN-gamma nel sangue e nei tessuti delle persone con APS-1, indicando che l’IFN-gamma può svolgere un ruolo importante nella malattia e fornire un percorso verso l’obiettivo del trattamento.
Nella seconda fase dello studio, gli scienziati hanno esaminato topi con la stessa carenza genetica che causa l’APS-1 negli esseri umani, scoprendo che gli animali presentavano anche danni ai tessuti autoimmuni e livelli elevati di IFN-gamma. Anche i topi carenti del gene per l’IFN-gamma non presentavano danni autoimmuni ai tessuti, il che ha mostrato un legame diretto tra IFN-gamma e i sintomi dell’APS-1.
Con questa comprensione, i ricercatori hanno cercato un farmaco che potesse essere utilizzato per ridurre l’attività dell’IFN-gamma nelle persone. Hanno selezionato Ruxolitinib, un inibitore della Janus chinasi, perché agisce chiudendo il percorso guidato dall’IFN-gamma. Quando Ruxolitinib è stato somministrato ai topi con il deficit del gene che causa APS-1, le risposte IFN-gamma sono state normalizzate e alle cellule T è stato impedito di infiltrarsi nei tessuti e danneggiare gli organi.
Questi risultati hanno mostrato che Ruxolitinib potrebbe alleviare gli effetti della carenza genetica, suggerendo che potrebbe essere efficace per il trattamento dell’APS-1 nelle persone.
I ricercatori hanno somministrato Ruxolitinib, fornito dal Centro Clinico NIH, a cinque persone – due adulti e tre bambini – affetti da APS-1 nella terza fase dello studio. Il dosaggio e i regimi sono stati adattati ai singoli individui e i trattamenti sono stati continuati per oltre un anno. Il farmaco si è rivelato sicuro e ben tollerato e in tutti i partecipanti allo studio è stato osservato un miglioramento dei sintomi.
Le analisi del sangue e dei tessuti hanno rivelato una diminuzione della produzione di IFN-gamma da parte delle cellule T, nonché livelli normalizzati di IFN-gamma nel sangue. Molti sintomi correlati all’APS-1 sono stati ridotti, tra cui perdita di capelli, infezioni da lieviti orali, irritazione dello stomaco e dell’intestino, orticaria e infiammazione della tiroide.
I risultati hanno rivelato che la normalizzazione dei livelli di IFN-gamma utilizzando Ruxolitinib potrebbe ridurre gli effetti dannosi dell’APS-1 nelle persone. Gli scienziati sottolineano che è necessario uno studio con un gruppo più ampio e diversificato di pazienti per determinare se Ruxolitinib e farmaci simili siano trattamenti adatti per i soggetti affetti da APS-1.
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I ricercatori scrivono che la comprensione del ruolo dell’IFN-gamma nell’autoimmunità può portare allo sviluppo di trattamenti per le malattie correlate. Questa ricerca evidenzia l’importanza di trovare le cause e i trattamenti per le malattie rare.
In letteratura l’APS-1 è nota anche come poliendocrinopatia-candidosi-distrofia ectodermica (APECED).
