Sistema immunitario-Immagine Credit Public Domain.
Le persone trattate con la terapia genica non possono ricevere una seconda dose per paura di una pericolosa risposta immunitaria. I ricercatori sperano di trovare un modo per aggirare questo problema.
Quando Donavon Decker si offrì volontario per una sperimentazione di una terapia genica che non era proprio a suo vantaggio. Decker aveva una malattia muscolare genetica, ma lo studio mirava a valutare solo la sicurezza della terapia, non la sua efficacia. E il trattamento sperimentale – un virus che avrebbe trasportato un gene sano nelle sue cellule – sarebbe stato iniettato in un muscolo del piede e non si prevedeva che avrebbe viaggiato molto più lontano.
Inoltre, la sua risposta immunitaria al virus avrebbe potuto escludere trattamenti futuri: un attacco sferrato dal suo sistema immunitario al virus avrebbe non solo disattivato la terapia, ma anche danneggiare Decker.
Decker pensò alla sua famiglia – aveva quattro sorelle e due nipoti con la stessa malattia, distrofia muscolare dei cingoli – e si arruolò comunque. E, pensava, gli scienziati alla fine avrebbero trovato un modo per attenuare le risposte immunitarie al virus, dando a persone come lui l’accesso a future terapie genetiche.
Quasi un quarto di secolo dopo, ciò non è avvenuto. “È una grande delusione per me”, dice. “Non pensavo davvero che sarei stato qui 25 anni dopo e non avrei ancora potuto essere ri-dosato”.
Il campo della terapia genica è fiorito negli ultimi dieci anni, generando un flusso di approvazioni ufficiali per vari trattamenti e una fiorente pipeline di studi clinici. Ma l’incapacità di somministrare più di una dose di un virus che trasporta geni riparativi limita ciò che la terapia genica può fare. All’incontro annuale dell’American Society of Gene and Cell Therapy tenutosi a Baltimora, nel Maryland, dal 7 all’11 maggio, i ricercatori hanno presentato una miriade di potenziali modi per superare il problema, dalla soppressione delle risposte immunitarie all’occultamento del virus o alla sua esclusione del tutto.
“Si tratta di un grosso problema per il settore”, afferma Martin Kang, che sviluppa terapie geniche per le patologie respiratorie presso la Medical University of South Carolina a Charleston.
Pericoli del dosaggio
La necessità di una soluzione è diventata più chiara man mano che i ricercatori hanno imparato di più sulla terapia genica. I dati a lungo termine mostrano che gli effetti di alcune terapie geniche diminuiscono nel tempo; altri potrebbero dover essere somministrati in dosi multiple per fornire un beneficio significativo anche a breve termine. E molte persone non sono idonee a partecipare agli studi clinici a causa della precedente esposizione ai virus adeno-associati (AAV), virus relativamente innocui che vengono utilizzati in molte terapie geniche e che circolano nell’ambiente.
“Questi sono i nuovi dolori nella comunità delle malattie rare”, afferma Annie Kennedy, responsabile delle politiche, della difesa e del coinvolgimento dei pazienti presso la EveryLife Foundation for Rare Diseases di Washington DC. “Ora c’è questa nuova misura su cui non hai alcun controllo: se hai o meno un anticorpo preesistente“.
Studi condotti in più paesi hanno stimato che il 30-70% della popolazione possiede anticorpi in grado di neutralizzare l’AAV. Alcune famiglie, desiderose di arruolare una persona cara in una sperimentazione clinica, sceglieranno di autoisolarsi per anni per ridurre al minimo il rischio di esposizione all’AAV.
Domare gli effetti collaterali
I ricercatori che lavorano sui topi hanno trascorso anni alla ricerca di farmaci che possano prevenire le risposte immunitarie alla terapia genica. Alcuni hanno provato farmaci che prevengono il rigetto dopo i trapianti di organi. Altri stanno tentando di smorzare l’attività delle cellule produttrici di anticorpi chiamate cellule B.
Ma finora i risultati sono stati deludenti. “C’è molto lavoro in questo spazio”, dice Lindsey George, pediatra dell’Università della Pennsylvania a Filadelfia. “Ma non ho visto uscire nulla di veramente fattibile“.
“Un problema potrebbe essere l’attenzione concentrata sulle risposte delle cellule B”, dice Kang, “perché anche altre cellule immunitarie chiamate cellule T sono in grado di ricordare gli incontri passati con i virus. Le risposte delle cellule T sono assolutamente fondamentali. Potrebbero svolgere un ruolo più importante di quanto le persone credano”.
All’incontro di Baltimora, i ricercatori hanno presentato i risultati degli studi sugli animali, suggerendo che metodi più efficaci potrebbero essere all’orizzonte. Nicholas Giovannone, immunologo del Regeneron di Tarrytown, New York, ha descritto anticorpi che si legano e bloccano un’importante proteina chiamata CD40 utilizzata sia dalle cellule B che dalle cellule T. I topi a cui era stato somministrato l’anticorpo prima di ricevere l’AAV avevano livelli di anticorpi contro il virus indistinguibili da quelli dei topi a cui non era stato somministrato l’AAV. “Non ho mai visto niente di simile prima“, ha detto Giovannone. “Pensiamo che questo potrebbe essere una strategia con cui possiamo affrontare sia la risposta delle cellule B che quella T”.
Kang e i suoi colleghi hanno anche cercato di silenziare le risposte delle cellule T da quando hanno scoperto che la loro terapia genica sperimentale per una malattia polmonare genetica chiamata carenza di proteina B del surfattante potrebbe dover essere risomministrata a lungo termine per ottenere benefici. Durante l’incontro, Kang ha riferito i risultati degli sforzi del suo team per sopprimere le cellule T e altre risposte immunitarie all’AAV inserendo determinate sequenze genetiche nel virus. Hanno scoperto che una dose di questa terapia genica potenziata ha soppresso alcune risposte immunitarie contro l’AAV nei topi, ma non tutte.
Con loro sorpresa, una seconda dose della terapia genica si è rivelata comunque efficace contro la malattia respiratoria. “È un mistero il motivo per cui l’approccio ha funzionato nonostante le risposte immunitarie residue“, dice Kang, “ma potrebbe avere qualcosa a che fare con il fatto che la terapia è stata somministrata direttamente nei polmoni, piuttosto che nel flusso sanguigno“.
“Come spesso accade in medicina, alla fine potrebbe essere necessaria una combinazione di approcci per ottenere un nuovo dosaggio delle terapie geniche“, afferma Julie Crudele, ricercatrice di terapia genica presso l’Università di Washington a Seattle. “La risposta probabilmente sarà un cocktail”.
Altri si stanno concentrando su alternative all’AAV. Durante l’incontro, Chris Wright, capo della ricerca traslazionale presso Ring Therapeutics a Cambridge, Massachusetts, ha presentato dati che mostrano che una classe di virus chiamata anellovirus può eludere il rilevamento da parte del sistema immunitario del topo, può trasportare il DNA nelle cellule del topo e può essere somministrata più volte in sicurezza.
E molti ricercatori stanno lavorando su alternative non virali, come particelle grasse che possono trasportare DNA o RNA nelle cellule, simili a quelle utilizzate nei vaccini a mRNA contro il COVID-19 .
Lunga attesa
Decker ha deciso di prendere in mano la situazione e sta raccogliendo fondi per lanciare una società focalizzata sui metodi non virali di terapia genica. L’ultima volta che è stato testato per gli anticorpi AAV, 14 anni dopo la sperimentazione clinica, era ancora positivo.
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Nonostante la sua frustrazione, Decker non si pente della sua decisione di partecipare alla sperimentazione clinica 25 anni fa. Due settimane dopo essere stato curato, la morte di un adolescente di nome Jesse Gelsinger in un altro studio sulla terapia genica fece girare il campo. Ci sarebbero voluti anni per rimettersi in sesto e Decker è grato di aver potuto contribuire a dati che avrebbero potuto aiutare il campo a progredire anche durante periodi turbolenti.
“L’unica ragione per cui, secondo me, la terapia genica è ancora possibile oggi è grazie alla sperimentazione a cui ho partecipato“, dice.
Fonte: Nature
