Il fentanil è un potente antidolorifico che suscita euforia e rinforzo positivo. Porta anche alla dipendenza, definita dalla sindrome da astinenza avversiva, che alimenta il rinforzo negativo (cioè gli individui riprendono il farmaco per evitare l’astinenza). Il rinforzo positivo e negativo mantengono il consumo di oppioidi, che porta alla dipendenza in un quarto dei consumatori, la frazione più grande per tutti i farmaci che creano dipendenza.
La dipendenza da fentanil è un problema urgente per la salute pubblica e sta causando un numero crescente di overdose e tassi di dipendenza elevati. Il fentanil crea particolare dipendenza a causa della sua potenza e della sua rapida cinetica, provocando forte euforia e rinforzo comportamentale. Una sindrome da astinenza altamente avversiva si manifesta in seguito alla brusca interruzione dell’esposizione al fentanil . Di conseguenza, gli individui con dipendenza da fentanil sviluppano strategie elaborate per evitare l’astinenza, un comportamento che riflette un rinforzo negativo.
La dipendenza da fentanil è quindi il risultato di rinforzi positivi e negativi convergenti su circuiti che governano il passaggio dal consumo controllato a quello compulsivo. I primi studi sui ratti hanno scoperto che l’espressione dell’astinenza è diffusa in tutto il cervello, portando alla nozione che circuiti neurali distinti guidano specifici sintomi di astinenza. Inoltre, la delezione genetica a livello cerebrale dei recettori µ-oppioidi (μOR) impedisce l’induzione di rinforzi positivi e negativi, poiché in questi topi sia la preferenza di luogo condizionata (CPP) che l’astinenza sono aboliti. Sebbene si creda che i neuroni all’origine del rinforzo positivo risiedano nella VTA, non è noto se la stessa popolazione neurale medi anche il rinforzo negativo.
Tra i recettori degli oppioidi, i recettori µ-oppioidi hanno un ruolo chiave, ma i luoghi di induzione degli adattamenti del circuito che alla fine portano alla dipendenza rimangono sconosciuti.
“Qui abbiamo iniettato fentanil nei topi per inibire acutamente i neuroni che esprimono acido γ-aminobutirrico nell’area tegmentale ventrale (VTA), causando la disinibizione dei neuroni della dopamina, che alla fine ha aumentato la dopamina nel nucleo accumbens. L’abbattimento dei recettori µ-oppioidi nella VTA ha abolito i transitori della dopamina e il rinforzo positivo, ma l’astinenza è rimasta invariata. Abbiamo identificato neuroni che esprimono recettori µ-oppioidi nell’amigdala centrale (CeA) la cui attività veniva potenziata durante l’astinenza”, spiegano gli autori del Dipartimento di Neuroscienze di Base, Facoltà di Medicina, Università di Ginevra, che sono: Fabrice Chaudun, Laurena Pitone, YuLiu, Agnes Hiver, Jennifer Cand, Brigitte L. Kieffer, Emmanuel Valjent & Christian Luscher.
L’abbattimento dei recettori µ-oppioidi nel CeA ha eliminato i sintomi avversi, suggerendo che mediano il rinforzo negativo. Pertanto, la stimolazione optogenetica ha causato avversione al luogo e i topi hanno prontamente imparato a premere una leva per sospendere la stimolazione optogenetica dei neuroni CeA che esprimono i recettori µ-oppioidi.
Leggi anche:Fentanil: danno cerebrale irreversibile nuova minaccia dalla inalazione
“Il nostro studio analizza le popolazioni neuronali che attivano il rinforzo positivo e negativo rispettivamente in VTA e CeA. Predisponiamo l’organizzazione del circuito per sviluppare interventi volti a ridurre la dipendenza da fentanil e facilitare la riabilitazione“, spiegano gli autori.
Immagine Credit Public Domain.
Fonte: Nature
