La malattia del fegato grasso spesso porta a un’infiammazione cronica del fegato e può persino provocare il cancro al fegato. Ricercatori tedeschi hanno scoperto che un programma di digiuno intermittente 5:2 nei topi può arrestare questa progressione, identificando due proteine responsabili dell’effetto protettivo e notando che un farmaco approvato può imitare parzialmente questi benefici.
Il farmaco imita parzialmente gli effetti del digiuno
La malattia del fegato grasso spesso progredisce fino all’infiammazione cronica del fegato e può eventualmente causare il cancro al fegato. I ricercatori del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ) e dell’Università di Tubinga hanno dimostrato nei topi che il digiuno intermittente secondo un programma 5:2 può fermare questa progressione. Questo regime di digiuno riduce significativamente l’incidenza del cancro al fegato nei topi con infiammazione epatica esistente. Gli scienziati hanno scoperto due proteine nelle cellule del fegato che sono cruciali per l’effetto protettivo del digiuno. Inoltre, hanno scoperto che un farmaco approvato può replicare parzialmente questo effetto.
La condizione epatica cronica più comune è la steatosi epatica non alcolica. Può avere conseguenze gravi: se non trattata, può portare a infiammazione del fegato (steatoepatite associata a disfunzione metabolica, MASH), cirrosi epatica e persino cancro al fegato. La steatosi epatica è in gran parte considerata una conseguenza diretta dell’obesità. Negli ultimi decenni non sono solo le persone in Europa e negli Stati Uniti ad essere ingrassate enormemente; l’obesità è sempre più diffusa anche nei paesi emergenti come India e Cina. Di conseguenza, il numero dei casi di insufficienza epatica e di cancro al fegato è in forte aumento nei paesi colpiti.
“Il circolo vizioso tra dieta malsana, obesità, infiammazione del fegato e cancro al fegato è associato a gravi restrizioni e sofferenze per le persone colpite e rappresenta anche un onere considerevole per i sistemi sanitari“, afferma Mathias Heikenwälder, DKFZ e Università di Tubinga. “Abbiamo quindi studiato se semplici cambiamenti nella dieta possano interrompere in modo specifico questo processo fatale”.
Diversi studi hanno già dimostrato che il digiuno intermittente è un mezzo efficace per ridurre il peso e alleviare alcuni disturbi metabolici. Il team di Heikenwälder ha ora testato sui topi se questo approccio può anche proteggere il fegato dalla degenerazione grassa e dall’infiammazione cronica.
La resistenza all’infiammazione del fegato è indipendente dall’apporto calorico
Gli animali sono stati nutriti con una dieta ricca di zuccheri e grassi corrispondente alla tipica dieta occidentale. Un gruppo di topi aveva accesso costante al cibo. Come previsto, questi animali hanno guadagnato peso e grasso corporeo e hanno sviluppato un’infiammazione cronica del fegato.
Ai topi dell’altro gruppo non è stato dato nulla da mangiare due giorni alla settimana (digiuno intermittente 5:2, o 5:2 IF in breve), ma è stato loro permesso di mangiare quanto desideravano negli altri giorni. Nonostante la dieta ipercalorica, questi animali non aumentavano di peso, mostravano meno segni di malattia epatica e avevano livelli più bassi di biomarcatori che indicano danni al fegato. In breve, erano resistenti allo sviluppo di MASH.
È interessante notare che la resistenza allo sviluppo del fegato grasso era indipendente dall’apporto calorico totale, poiché gli animali recuperavano immediatamente le razioni perdute dopo la fine dei periodi di digiuno.
Sperimentando diverse varianti del digiuno intermittente, si è scoperto che diversi parametri determinano la protezione contro l’infiammazione del fegato: il numero e la durata dei cicli di digiuno giocano un ruolo, così come l’inizio della fase di digiuno. Un modello dietetico 5:2 funziona meglio di 6:1; fasi di digiuno di 24 ore migliori di quelle di 12 ore. Una dieta particolarmente malsana richiede cicli dietetici più frequenti.
Il team di Heikenwälder ora voleva scoprire il background molecolare della risposta al digiuno. A tal fine, i ricercatori hanno confrontato la composizione proteica, le vie metaboliche e l’attività genetica nel fegato di topi a digiuno e non a digiuno. Sono emersi due principali attori responsabili della risposta protettiva al digiuno: il fattore di trascrizione PPARα e l’enzima PCK1. I due attori molecolari lavorano insieme per aumentare la scomposizione degli acidi grassi e la gluconeogenesi e inibire l’accumulo di grassi.
“I cicli di digiuno portano a profondi cambiamenti metabolici, che insieme agiscono come benefici meccanismi di disintossicazione e aiutano a combattere il MASH”, afferma Heikenwälder, riassumendo i dettagli molecolari.
Che queste correlazioni non siano un fenomeno esclusivo dei topi è stato dimostrato esaminando campioni di tessuto di pazienti MASH: anche in questo caso i ricercatori hanno trovato lo stesso modello molecolare con PPAR α e PCK1 ridotti. PPARα e PCK1 sono effettivamente responsabili degli effetti benefici del digiuno? Quando entrambe le proteine venivano geneticamente disattivate contemporaneamente nelle cellule del fegato dei topi, il digiuno intermittente non era in grado di prevenire né l’infiammazione cronica né la fibrosi.
Il farmaco Pemafibrato imita gli effetti del PPARα nella cellula. La sostanza può anche imitare l’effetto protettivo del digiuno? I ricercatori hanno cercato la risposta nei topi. Pemafibrato ha indotto alcuni dei cambiamenti metabolici favorevoli osservati con il digiuno 5:2. Tuttavia, è stato in grado di imitare solo parzialmente gli effetti protettivi del digiuno. “Ciò non sorprende, poiché con Pemafibrato possiamo influenzare solo uno dei due attori principali. Purtroppo non è ancora disponibile un farmaco che imiti gli effetti del PCK1”, spiega Mathias Heikenwälder.
Il digiuno intermittente come terapia per il fegato
Mentre Heikenwälder e il suo team si sono inizialmente concentrati sugli effetti del digiuno intermittente sulla prevenzione del MASH, hanno poi studiato se la dieta 5:2 potesse anche alleviare l’infiammazione cronica esistente del fegato.
A tal fine, il team ha esaminato i topi che avevano sviluppato MASH dopo mesi di alimentazione con una dieta ricca di zuccheri e grassi. Dopo altri quattro mesi di digiuno intermittente 5:2 (con la stessa dieta), questi animali sono stati confrontati con il gruppo di controllo non a digiuno. I topi a digiuno presentavano valori ematici migliori, meno fegato grasso e infiammazioni al fegato e, soprattutto, sviluppavano meno tumori al fegato e avevano meno focolai tumorali nel fegato.
“Questo ci dimostra che il digiuno intermittente 5:2 ha un grande potenziale, sia nella prevenzione del MASH e del cancro al fegato, sia nel trattamento dell’infiammazione cronica del fegato”, riassume il ricercatore principale Heikenwälder. “I risultati promettenti giustificano studi sui pazienti per scoprire se il digiuno intermittente protegge dall’infiammazione cronica del fegato così come nel modello murino”.
Perché è stato necessario studiare i topi per questi esperimenti?
Una dieta ipercalorica e squilibrata e uno stile di vita sedentario contribuiscono al forte aumento della percentuale di persone obese in molte parti del mondo. L’obesità aumenta anche il rischio di tutta una serie di malattie secondarie per le persone colpite, tra cui malattie cardiovascolari, malattie metaboliche, cancro e problemi articolari. Comprendere queste correlazioni e, idealmente, intervenire in modo mirato è un obiettivo di ricerca estremamente importante.
Diversi organi e sistemi di organi sono coinvolti congiuntamente nello sviluppo delle conseguenze sulla salute legate all’obesità. Qui fegato, pancreas, cervello, organi linfatici e tessuto adiposo lavorano insieme, cosa che non può essere simulata nella piastra di coltura. Anche l’intestino può svolgere un ruolo nello sviluppo di MASH. Lo sviluppo spontaneo del cancro al fegato da un fegato grasso può quindi essere ricapitolato e studiato solo se tutti questi fattori interagiscono.
Fondamentale è anche l’influenza delle cellule immunitarie che migrano dalla periferia del corpo nel fegato grasso, lì si attivano e migrano nuovamente nel corpo, dove interagiscono con il tessuto adiposo. Questo può essere studiato solo in un organismo intatto. Sono necessari anche esperimenti con i topi per capire quale durata dei periodi di digiuno ottiene i risultati più favorevoli sulla salute nel contesto del ritmo circadiano (giorno/notte).
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Immagine Credito Cell Metabolism.
Il regime di digiuno 5:2 è popolare. È considerato relativamente facile da integrare nella vita di tutti i giorni, poiché i giorni di digiuno possono essere adattati alle esigenze personali e non sono vietati alimenti specifici. “Tuttavia ci saranno sempre persone che non potranno attenersi a una dieta rigorosa a lungo termine”, afferma Heikenwälder. “Ecco perché vogliamo continuare a studiare quali combinazioni di farmaci possiamo utilizzare per imitare pienamente gli effetti protettivi del digiuno”.
Immagine Credit Public Domain.
Fonte: Cell Metabolism
