I ricercatori hanno scoperto che uno zucchero modificato, di recente sviluppo, aumenta l’efficacia e la sicurezza degli oligonucleotidi antisenso progettati per trattare le malattie del sistema nervoso centrale.
Le malattie del sistema nevoso centrale che colpiscono il cervello e il midollo spinale possono essere particolarmente devastanti e trovare modi nuovi e più efficaci per trattare queste condizioni è un obiettivo importante sia per i ricercatori che per i medici. Ora, un gruppo di ricerca giapponese riferisce che la leggera modifica di un trattamento esistente per la malattia del sistema nervoso centrale (SNC) ne aumenta notevolmente l’efficacia.
In uno studio pubblicato di recente su Molecular Therapy Nucleic Acids, i ricercatori della Tokyo Medical and Dental University (TMDU) e dell’Università di Osaka hanno rivelato che l’aggiunta di uno zucchero modificato agli oligonucleotidi antisenso (ASO), una strategia di trattamento recentemente sviluppata per le malattie del sistema nervoso centrale causate da proteine tossiche, diminuisce notevolmente i sintomi della malattia.
Numerosi ASO sono stati approvati per l’uso clinico, compresi gli ASO gapmer, che sono piccoli pezzi di materiale genetico che si legano a molecole messaggere di RNA che producono proteine mutanti che causano malattie per segnalarle per la degradazione. La modifica della composizione chimica di questi ASO gapmer può sia aumentare la loro capacità di colpire le molecole per la degradazione sia diminuire gli effetti collaterali tossici del trattamento.
“Abbiamo recentemente sviluppato una nuova modifica chimica chiamata BNAP-AEO”, afferma l’autore principale dello studio Taiki Matsubayashi. “Anche se si prevede che gli ASO che trasportano BNAP-AEO siano altamente efficaci, la loro efficacia biologica e tossicità non sono state studiate”.
Per caratterizzare gli ASO gapmer modificati dall’inclusione di BNAP-AEO, i ricercatori hanno innanzitutto valutato la stabilità del legame degli ASO gapmer con le molecole bersaglio a diverse temperature. Hanno poi testato la capacità di questi ASO gapmer modificati di bloccare la produzione di proteine che causano malattie nelle cellule tumorali del cervello e nei topi.
“I risultati sono stati molto entusiasmanti”, spiega Takanori Yokota, autore senior. “Non solo gli ASO che trasportavano BNAP-AEO avevano un’affinità di legame maggiore per il bersaglio rispetto a quelli senza BNAP-AEO, ma inducevano anche un silenziamento genico più efficiente in vitro e una forte soppressione dell’espressione genetica nel cervello del topo.“
Inoltre, la modifica degli ASO gapmer con BNAP-AEO ha ridotto i loro effetti collaterali tossici nei topi, probabilmente modificando le loro interazioni con i recettori sulla superficie delle cellule nel cervello e nel midollo spinale.
“I nostri risultati evidenziano l’efficace effetto di silenziamento genico degli ASO che incorporano BNAP-AEO, nonché un ruolo inaspettato di questa modifica nel ridurre la tossicità del sistema nervoso centrale”, afferma Matsubayashi.
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Oltre a fornire un nuovo modo per aumentare l’efficacia e la sicurezza degli ASO gapmer, i risultati di questo studio suggeriscono che gli ASO che si legano stabilmente alle alte temperature non sono necessariamente più potenti, come comunemente si pensa. Ciò potrebbe essere spiegato dalla modifica chimica del BNAP-AEO che influenza altre caratteristiche degli ASO, come il compartimento cellulare in cui si localizzano.
Fonte:Molecular Therapy