Un gruppo di ricerca guidato dall’Università di Tsukuba ha scoperto un modello di topi che presenta morte cardiaca improvvisa spontanea attribuita ad aritmia ventricolare ereditaria. Ciò è stato identificato attraverso lo screening elettrocardiografico di di topi mutagenizzati casualmente su larga scala.
Le sindromi aritmiche ereditarie (IAS) possono causare aritmie pericolose per la vita e sono responsabili di una percentuale significativa di morti cardiache improvvise (SCD). Nonostante i progressi nello sviluppo di dispositivi per prevenire le MCI, i meccanismi molecolari precisi che inducono aritmie dannose devono ancora essere completamente studiati e sono auspicabili terapie più efficaci.
Una nuova mutazione missenso nel recettore 2 della rianodina (RyR2) è stata identificata come causa di morte cardiaca improvvisa in questi topi. Si prevede che questi risultati, pubblicati sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, miglioreranno la comprensione della patogenesi delle aritmie ventricolari e della morte cardiaca improvvisa e faciliteranno lo sviluppo di nuove terapie.
Le aritmie ereditarie, un grave disturbo causato da anomalie genetiche nei canali ionici e nelle molecole correlate che regolano l’attività elettrica dei cardiomiociti, possono portare ad aritmie fatali e morte cardiaca improvvisa.
Sebbene siano stati compiuti progressi significativi nell’identificazione delle molecole e dei meccanismi causali che hanno consentito lo sviluppo di varie terapie, tra cui farmaci antiaritmici, ablazione transcatetere con radiofrequenza e defibrillatori cardioverter impiantabili, un trattamento fondamentale rimane sfuggente.
Pertanto, esiste un urgente bisogno di sviluppare metodi di trattamento e prevenzione più efficaci, nonché modelli di malattia che possano aiutare a portare avanti tali strategie.
Per studiare la patogenesi delle aritmie ereditarie, che rappresentano una delle principali cause di morte cardiaca improvvisa tra i giovani, i ricercatori hanno condotto uno screening elettrocardiografico all’interno di un elenco di topi su larga scala, con mutazioni genetiche casuali.
Hanno stabilito con successo un modello di topi che mostravano aritmie ereditarie che portavano spontaneamente ad aritmie letali. Ulteriori analisi genetiche hanno identificato il gene causale come una nuova mutazione missenso nel recettore 2 della rianodina (RyR2: p.I4093V), cruciale per la regolazione del calcio intracellulare essenziale per la contrazione dei cardiomiociti.
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Spiegano gli autori:
“Abbiamo stabilito un pedigree di topi che presenta gravi aritmie ereditarie con SCD dopo lo screening elettrocardiografico di una libreria di topi mutagenizzati casualmente su larga scala. Il presente modello ospita una mutazione missenso Ryr2 che è considerata una mutazione con guadagno di funzione con elevata sensibilità al Ca 2+ che induce una perdita spontanea di Ca 2+ a livello subcellulare. Sono state osservate aritmie ventricolari spontanee che hanno portato a MCI e la Flecainide e il Dantrolene si sono rivelati efficaci nel sopprimere le aritmie in questo modello che erano caratteristiche simili della tachicardia ventricolare polimorfica catecolaminergica. Il presente modello può essere applicato per studiare i meccanismi fisiopatologici della SCD e per valutare le strategie terapeutiche, in particolare i farmaci”.
Si prevede che questo modello murino, che presenta gravi sintomi di declino della funzione cardiaca correlato all’età e morte cardiaca improvvisa entro il primo anno di vita, contribuirà notevolmente alla delucidazione della patogenesi dell’aritmia ereditaria e alla valutazione dell’efficacia del farmaco.
Fonte: PNAS
