Hackerare il sistema immunitario potrebbe rallentare l’invecchiamento

Sistema immunitario e Invecchiamento-Immagine Credit Public Domain.

Il nostro sistema immunitario vacilla nel tempo, il che potrebbe spiegare gli effetti negativi dell’invecchiamento.

La ricercatrice sulle cellule staminali Carolina Florian non si fidava di ciò che vedeva. I suoi anziani topi da laboratorio cominciavano a sembrare più giovani. Erano più vivaci e i loro peli erano più lucenti. Eppure tutto ciò che aveva fatto era stato trattarli brevemente – molte settimane prima – con un farmaco che correggeva l’organizzazione delle proteine ​​all’interno di un tipo di cellula staminale.

Quando i tecnici che stavano replicando il suo esperimento in altri due laboratori trovarono la stessa cosa, iniziò a sentirsi più sicura che il trattamento stesse in qualche modo ringiovanendo gli animali. In due articoli, nel 2020 e nel 2022, il suo team ha descritto come l’approccio prolunga la durata della vita dei topi e li mantiene in forma fino alla vecchiaia.

Il bersaglio dell’elisir di Florian è il sistema immunitario. Le cellule staminali da lei trattate sono chiamate cellule staminali emopoietiche o del sangue (cellule HS), che danno origine a tutte le cellule immunitarie. Mentre il sangue circola, il mix di cellule pervade ogni organo, influenzando tutte le funzioni corporee.

Ma la composizione molecolare delle cellule HS cambia con l’età e questo distorce l’equilibrio delle cellule immunitarie che producono. “Risolvere la deriva che si verifica con il tempo sembra risolvere molti dei problemi dell’invecchiamento, non solo nel sistema immunitario, ma anche nel resto del corpo“, afferma Florian, che ora si trova al Bellvitge Biomedical Research Institute di Barcellona, ​​Spagna.

Il 3 marzo, un altro team ha dimostrato che il ripristino dell’equilibrio tra due tipi chiave di cellule immunitarie conferisce ai topi anziani un sistema immunitario più giovane, migliorando la capacità degli animali di rispondere ai vaccini e di scongiurare le infezioni virali.

Altri scienziati hanno utilizzato diversi approcci sperimentali per giungere alla stessa conclusione: il ringiovanimento del sistema immunitario ringiovanisce molti organi nel corpo di un animale, almeno nei topi. E, cosa ancora più interessante, le prove suggeriscono che l’invecchiamento del sistema immunitario potrebbe effettivamente guidare l’invecchiamento di quegli organi.

Il potenziale – aiutare le persone a rimanere in buona salute anche negli anni successivi – è seducente. Ma tradurre questa conoscenza nella pratica clinica sarà impegnativo. “Interferire con il sistema immunitario altamente complesso può essere pericoloso“, avvertono i ricercatori. Quindi, in un primo momento, i pionieri stanno puntando su obiettivi importanti, ma a basso rischio, come il miglioramento delle risposte degli anziani alle vaccinazioni e il miglioramento dell’efficienza delle immunoterapie contro il cancro.

“La prospettiva che l’inversione dell’invecchiamento immunitario possa controllare le malattie legate all’età è allettante”, afferma lo scienziato specializzato in cellule staminali Vittorio Sebastiano della Stanford Medical School in California. “Ma stiamo andando avanti con cautela“.

Immunità in via di estinzione

Il sistema immunitario umano è un sistema complesso le cui molteplici componenti cellulari e molecolari lavorano insieme per modellare lo sviluppo, proteggere dalle infezioni, aiutare le ferite a guarire ed eliminare le cellule che minacciano di diventare cancerose. Ma diventa meno efficace man mano che le persone invecchiano e la composizione del sistema inizia a cambiare. In età avanzata, le persone diventano suscettibili a una serie di malattie infettive e non infettive e diventano più resistenti al potere protettivo dei vaccini.

Il sistema immunitario ha due componenti principali: un sistema innato ad azione rapida, che distrugge indiscriminatamente gli agenti patogeni invasori e un sistema immunitario adattivo più preciso, i cui componenti imparano a riconoscere specifici batteri e virus estranei e a generare anticorpi contro di essi.

Le cellule HS nel midollo osseo generano le cellule immunitarie di entrambi i bracci del sistema. Si differenziano in due classi principali – linfoidi e mieloidi – che continuano a differenziarsi ulteriormente. Le cellule linfoidi sono le principali responsabili dell’immunità adattativa e comprendono: cellule B che producono anticorpi; cellule T che aiutano ad attaccare gli invasori e ad orchestrare risposte immunitarie complesse e cellule killer naturali che distruggono le cellule infette. Le cellule mieloidi comprendono una serie di tipi cellulari coinvolti principalmente nell’immunità innata.

Uno dei primi cambiamenti nel sistema immunitario man mano che le persone invecchiano è il restringimento del timo, che inizia dopo la pubertà. Questo organo è il crogiolo delle cellule T, ma gran parte del tessuto si è trasformato in grasso quando le persone raggiungono i 30 anni, riducendo drasticamente la produzione di nuove cellule T e diminuendo la potenza del sistema immunitario. Inoltre, la funzione delle cellule T si altera man mano che invecchiano e diventano meno specializzate nella capacità di riconoscere gli agenti infettivi.

Cambiano anche le proporzioni dei diversi tipi di cellule immunitarie circolanti nel sangue. Il rapporto tra cellule mieloidi e linfoidi si sposta notevolmente verso le cellule mieloidi, che possono provocare l’infiammazione. Inoltre, un numero crescente di cellule immunitarie diventa senescente, il che significa che smettono di replicarsi ma non muoiono.

Qualsiasi cellula del corpo può diventare senescente, in genere se danneggiata da una mutazione. Una volta in questo stato, le cellule iniziano a secernere segnali infiammatori, segnalandosi per la distruzione. Si tratta di un importante meccanismo antitumorale e di guarigione delle ferite che funziona bene nei giovani. Ma quando con l’invecchiamento si accumulano troppi danni – e anche le stesse cellule immunitarie diventano senescenti – il meccanismo si rompe. Le cellule immunitarie senescenti, attratte dai segnali infiammatori provenienti dal tessuto senescente, secernono le proprie molecole infiammatorie. Quindi non solo non riescono a ripulire adeguatamente, ma aumentano anche l’infiammazione che danneggia i tessuti sani circostanti. Il fenomeno è noto come “inflammaging”.

“Diventa un terribile feedback positivo – una danza di distruzione senza fine”, afferma l’immunologo Arne Akbar dell’University College di Londra.

E le prove suggeriscono che questo ciclo di feedback viene avviato dal sistema immunitario. In una serie di esperimenti sui topi, Laura Niedernhofer dell’Università del Minnesota a Minneapolis ha dimostrato che la senescenza delle cellule immunitarie in realtà determina la senescenza in altri tessuti. “Queste cellule sono estremamente pericolose”, afferma.

Il suo team ha utilizzato metodi genetici per eliminare un importante enzima riparatore del DNA nel sistema immunitario dei topi. Gli animali sono rimasti sani fino all’età adulta, ma poi, incapaci di correggere le mutazioni accumulate, vari tipi di cellule immunitarie hanno iniziato a diventare senescenti.

Pochi mesi dopo, anche un numero crescente di cellule in organi come il fegato e i reni caddero in senescenza e gli organi mostrarono segni di danni. Questi effetti sono stati tutti invertiti quando gli scienziati hanno somministrato ai topi cellule immunitarie provenienti dalla milza di topi giovani e sani.

“Tutto ciò suggerisce che correggere le caratteristiche dell’invecchiamento del sistema immunitario potrebbe aiutare a prevenire o mitigare le malattie legate all’invecchiamento”, afferma Niedernhofer.

Combattere la senescenza

Molti scienziati stanno cercando di fare proprio questo, da angolazioni molto diverse. Molti approcci suggeriscono che trattamenti molto brevi del sistema immunitario potrebbero avere effetti a lungo termine, mantenendo gli effetti collaterali a un minimo più gestibile.

Un approccio consiste nell’affrontare direttamente le cellule immunitarie senescenti, utilizzando farmaci per rimuoverle o bloccare i fattori infiammatori che secernono. “È noto da tempo che le cellule immunitarie senescenti sono molto modificabili negli esseri umani”, afferma Niedernhofer. “Aumentano se fumi e diminuiscono se fai esercizio.”

Alcuni farmaci – come il Dasatinib che è approvato per il trattamento di alcuni tumori e la quercetina, che è commercializzato come integratore alimentare antiossidante ma non approvato come farmaco – sono noti per ridurre l’accelerazione della senescenza legata all’età e dozzine di farmaci studi clinici stanno testando il loro impatto su varie malattie legate all’età. La stessa Niedernhofer è coinvolta in un piccolo studio clinico su persone anziane affette da sepsi, una condizione che diventa più mortale con l’età.

Il suo team sta anche conducendo esperimenti per valutare quale dei tanti tipi di cellule immunitarie sia il più importante nel determinare la senescenza nel corpo, il che dovrebbe aiutare nella progettazione di terapie più precise. “Due tipi – le cellule T e le cellule natural killer – stanno emergendo come contendenti chiave“, dice. Niedernhofer ha in programma di esaminare i prodotti naturali e i farmaci già approvati per l’uso dalla Food and Drug Administration statunitense per la loro capacità di interagire con quei tipi di cellule immunitarie in senescenza.

Akbar ritiene che colpire l’infiammazione stessa potrebbe essere altrettanto efficace quanto colpire le cellule senescenti. Lui e i suoi colleghi hanno condotto uno studio su volontari sani utilizzando il composto sperimentale Losmapimod che blocca un enzima coinvolto nella produzione di molecole infiammatorie chiamate citochine. Hanno trattato i volontari con il farmaco per quattro giorni e poi, nel corso di una settimana, hanno misurato le loro risposte cutanee a un’iniezione del virus che causa la varicella. La maggior parte delle persone sono esposte a questo virus durante la loro vita e spesso permane nel corpo. Ma con l’età, le persone tendono a perdere la loro immunità e può quindi manifestarsi come fuoco di Sant’Antonio. Il farmaco ha ripristinato la risposta immunitaria cutanea nei volontari più anziani a un livello simile a quello osservato nei volontari più giovani. In un lavoro non pubblicato, Akbar ha riscontrato gli stessi risultati sulla pelle fino a tre mesi dopo.

“Bloccare temporaneamente l’infiammazione in questo modo per consentire al sistema immunitario di funzionare potrebbe allo stesso modo aumentare la risposta dei pazienti più anziani alle vaccinazioni antinfluenzali”, afferma Akbar.

Potenziamento immunitario

L’importanza di stimolare il sistema immunitario invecchiato prima di somministrare un vaccino è stata dimostrata in una serie di studi clinici condotti dalla ricercatrice Joan Mannick, amministratore delegato di Tornado Therapeutics, con sede a Boston, Massachusetts. Tali studi hanno testato analoghi del farmaco Rapamicina e altri farmaci con meccanismi simili, che colpiscono il sistema immunitario e sono approvati per la prevenzione del rigetto del trapianto di organi e per il trattamento di alcuni tumori. I farmaci bloccano un enzima, chiamato mTOR, che è cruciale per molte funzioni fisiologiche e che diventa disregolato in età avanzata.

Per diverse settimane prima di ricevere la vaccinazione antinfluenzale, i partecipanti allo studio sono stati trattati con dosi di farmaci sufficientemente basse da evitare effetti collaterali. Questo regime di trattamento ha migliorato le loro risposte al vaccino e ha rafforzato la capacità del loro sistema immunitario di resistere alle infezioni virali in generale.

Ma la Rapamicina può aumentare la suscettibilità alle infezioni e influenzare il metabolismo, quindi Mannick sta pianificando studi con farmaci simili che potrebbero avere un profilo più sicuro. “Ma ci sono tanti modi diversi per cercare di migliorare il sistema immunitario”, osserva.

Un altro modo è provare a ripristinare la funzione del timo per mantenere la produzione di nuove cellule T. L’immunologo Jarrod Dudakov del Fred Hutchinson Cancer Center di Seattle, Washington, sta studiando la biologia di base delle cellule del timo per cercare di capire come si rigenerano dopo aggressioni stressanti. “È un po’ presto per vedere come questa comprensione si tradurrà nella pratica clinica”, afferma. Ma ritiene che mantenere la capacità del timo di generare un ampio repertorio di cellule T sarà “fondamentale”.

Altri stanno cercando di combattere l’invecchiamento generando tessuto timico da cellule staminali pluripotenti per un eventuale trapianto. Ma Greg Fahy, Direttore scientifico della Intervene Immune a Torrance, in California, afferma di non vedere la necessità di aspettare che queste prospettive a lungo termine si concretizzino, perché è già noto che un farmaco disponibile, l’ormone sintetico della crescita, rigenera il tessuto del timo. Sta conducendo una serie di piccoli studi su volontari sani che utilizzano l’ormone della crescita come parte di un cocktail di composti. I primi risultati indicano che i partecipanti mostrano livelli aumentati di tessuto timico funzionale e che il loro orologio epigenetico, un biomarcatore dell’invecchiamento, si inverte di un paio d’anni . Fahy sta ora estendendo la sperimentazione per verificare se il cocktail di farmaci migliora anche la forma fisica in un gruppo più ampio di volontari.

Far tornare indietro il tempo

Un altro approccio, non ancora in clinica, consiste nel riprogrammare parzialmente le cellule immunitarie, per cercare di riportare indietro l’orologio nelle cellule che sono diventate senescenti. Ciò comporta l’esposizione transitoria delle cellule in una piastra a un cocktail di fattori di trascrizione noti per indurre uno stato pluripotente nelle cellule adulte.

L’inversione dell’orologio biologico ripristina la vista nei topi anziani

Sebastiano e i suoi colleghi hanno dimostrato nelle cellule umane che questo processo corregge i cambiamenti epigenetici che si verificano con l’invecchiamento. Ha co-fondato una start-up per utilizzare la tecnica per cercare di contrastare un problema in una terapia contro il cancro nota come CAR T, in cui le cellule T vengono progettate all’esterno del corpo per colpire e distruggere il cancro di una persona. “Ma le cellule T possono diventare senescenti prima di poter essere restituite alla persona. Ringiovanirle durante il processo di generazione renderebbe la produzione più rapida e più robusta”, afferma Sebastiano.

Anche l’approccio di Florian mira a produrre cellule immunitarie più sane — all’interno del corpo. Le cellule HS nel sangue accumulano cambiamenti epigenetici e anche il loro ambiente cambia man mano che invecchiano. Ciò fa sì che le proteine ​​nelle cellule si dispongano in modo più simmetrico – un processo noto come polarizzazione – che sposta l’equilibrio della differenziazione delle cellule staminali a favore delle cellule mieloidi rispetto alle cellule linfoidi. Gli studi di Florian hanno utilizzato un trattamento di quattro giorni con un composto, chiamato CASIN, che inibisce una parte di questo processo per correggere la polarizzazione e ha aiutato i topi a vivere più a lungo.

Il team ha osservato gli stessi effetti di allungamento della vita quando le cellule HS di topi anziani a cui era stato somministrato CASIN sono state trapiantate in topi anziani che non avevano ricevuto il trattamento. “Questo piccolissimo passo ha avuto un grande impatto”, afferma Florian.

Florian spera poi di portare il suo lavoro in clinica. Come primo caso di studio, pensa che il suo farmaco potrebbe supportare la rigenerazione del sistema immunitario dopo che le persone ricevono la chemioterapia per il cancro.

Quanto vecchio?

La ricerca sull’invecchiamento immunitario deve affrontare alcune sfide fondamentali. Uno è condiviso con gli studi sull’invecchiamento in tutti gli organi: l’incapacità di misurare con precisione l’invecchiamento.

“Non sappiamo in modo quantitativo, misurabile e predittivo cosa significhi l’invecchiamento a livello molecolare nei diversi tipi di cellule”, afferma Sebastiano. “Senza questi parametri di riferimento, è molto difficile mostrare un ringiovanimento”. L’anno scorso, un consorzio di accademici si è riunito per iniziare a sviluppare un consenso sui biomarcatori dell’invecchiamento, che sarà essenziale quando gli scienziati cercheranno l’approvazione delle agenzie di regolamentazione per le terapie anti-invecchiamento.

Un’altra sfida è la difficoltà di individuare ciò che rende unica una cellula immunitaria. Fino a poco tempo fa, era difficile dimostrare quali sottotipi di cellule immunitarie vivessero, dove e come cambiassero nel tempo.

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Ma tecnologie come il sequenziamento dell’RNA a cellula singola, che misura quantitativamente i geni espressi nelle singole cellule, hanno rafforzato l’analisi. Un ampio studio sulle cellule immunitarie nel sangue di topi e esseri umani di diverse età pubblicato lo scorso novembre, ad esempio, ha rivelato 55 sottopopolazioni. 

Con così tanti filoni di ricerca che si uniscono, gli scienziati sperano cautamente che il sistema immunitario si dimostrerà effettivamente una leva chiave per un invecchiamento in buona salute. “Non aspettatevi un elisir di giovinezza in tempi brevi”, dice Florian, “per definizione, la ricerca sull’invecchiamento richiede molto tempo. Ma c’è un grande potenziale per la traduzione”.

Fonte: Nature