Autismo: inattivazione del cromosoma X può ridurre il rischio

Le femmine ereditano due copie del cromosoma X, una dalla madre e una dal padre. Poiché le cellule non hanno bisogno di due copie, le cellule ne disattivano una all’inizio dello sviluppo embrionale, un processo ben studiato noto come inattivazione del cromosoma X.

Come risultato di questa inattivazione, ogni femmina è costituita da un mix di cellule, alcune hanno un cromosoma X attivo proveniente dal padre e altre dalla madre, fenomeno noto come mosaicismo.

Per molti anni si è pensato che questo fosse casuale e si sarebbe tradotto, in media, in un mix di cellule di circa 50/50, di cui il 50% con un cromosoma X paterno attivo e il 50% con un cromosoma X materno attivo.

Ora un nuovo studio rileva che, almeno nel cervello dei topi, questo non è così. Sembra invece che ci sia un errore nel processo che fa sì che il cromosoma X paterno venga inattivato nel 60% delle cellule anziché nel 50% previsto.

Quando la mutazione legata all’X che è la causa più comune di disturbo dello spettro autistico viene ereditata dal padre, il modello di inattivazione del cromosoma X nei circuiti cerebrali delle femmine può prevenire gli effetti di quella mutazione.

“Questo pregiudizio potrebbe essere un modo per ridurre il rischio di mutazioni dannose, che si verificano più frequentemente nei cromosomi maschili“, ha affermato Eric Szelenyi, Professore assistente di struttura biologica presso la School of Medicine dell’Università di Washington a Seattle. Szelenyi è l’autore corrispondente di un articolo che descrive i risultati nella rivista Cell Reports. Il Dottor Pavel Osten, Professore a contratto presso il Cold Spring Harbor Laboratory di New York, è stato l’autore senior dell’articolo.

Il cromosoma X è di particolare interesse perché trasporta più geni coinvolti nello sviluppo del cervello rispetto a qualsiasi altro cromosoma. Le mutazioni nel cromosoma sono collegate a più di 130 disturbi dello sviluppo neurologico, tra cui la sindrome dell’X fragile e l’autismo.

Nello studio, i ricercatori hanno innanzitutto determinato il rapporto di inattivazione del cromosoma X nei topi sani analizzando circa 40 milioni di cellule cerebrali per topo. Gli scienziati hanno fatto questo utilizzando l’imaging volumetrico ad alto rendimento e il conteggio automatizzato. Questa analisi ha rivelato un rapporto sistematico 60:40 in tutte le possibili regioni anatomiche.

Hanno poi esaminato cosa accadrebbe se introducessero una mutazione dannosa nei cromosomi X. La mutazione utilizzata era un modello murino per la sindrome dell’X fragile. Questa sindrome è la forma più comune di disabilità intellettiva e dello sviluppo ereditaria negli esseri umani.

Per prima cosa hanno testato i topi per comportamenti ritenuti analoghi a quelli compromessi nelle persone con la sindrome dell’X fragile. Questi test valutano aspetti come la funzione sensomotoria, la memoria spaziale e le tendenze all’ansia e alla socievolezza.

Hanno scoperto che i topi che ereditavano la mutazione sul cromosoma X della madre, che ha meno probabilità di essere inattivato ​​nel rapporto 60:40, avevano maggiori probabilità di mostrare un comportamento analogo alla sindrome dell’X fragile. Hanno mostrato più segni di ansia, meno socievolezza, scarse prestazioni nell’apprendimento spaziale e deficit nella funzione sensomotoria.

Ma i topi che avevano ereditato la mutazione da uno dei cromosomi X del padre, che aveva maggiori probabilità di essere inattivato, non apparivano compromessi.

“La cosa più interessante è che utilizzando le prestazioni comportamentali di ciascun animale è stato previsto in modo più accurato l’inattivazione del cromosoma X nei circuiti cerebrali, piuttosto che guardare semplicemente il cervello nel suo insieme o singole regioni del cervello”, ha detto Szelenyi. “Ciò suggerisce che avere più cellule X-attive mutanti a causa dell’ereditarietà materna aumenta il rischio complessivo di malattia, ma uno specifico mosaico all’interno dei circuiti cerebrali alla fine decide quali comportamenti vengono maggiormente influenzati”.

“Ciò suggerisce che la differenza del 20% nelle cellule X-attive mutanti create dal bias può essere protettiva contro le mutazioni X del padre, che si verificano più comunemente”, ha affermato.

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astratto grafico

Immagine Credito Cell Reports.

I risultati potrebbero anche spiegare perché i sintomi delle sindromi legate all’X, come il disturbo dello spettro autistico legato all’X, variano più nelle femmine che nei maschi.

Fonte:Cell Reports