Esplorare il ruolo del microbioma polmonare nelle malattie

Microbioma polmonare-Immagine Credit Stephan Schmitz/Folio Art.

Comunità microbiche insolite nelle vie aeree inferiori di una persona potrebbero influenzare l’insorgenza e la progressione del cancro ai polmoni e di altre condizioni e potrebbero indicare la strada alle terapie.

Non molto tempo fa, l’immagine da manuale dei polmoni era quella di un ambiente sterile. “Quando frequentavo la facoltà di medicina, intorno al 2005, il mio libro di testo di patologia diceva letteralmente che il polmone normale è privo di batteri”, ricorda Robert Dickson, pneumologo e medico di terapia intensiva presso l’Università del Michigan ad Ann Arbor. “Questo è stato un dogma per più di un secolo”. Ma negli ultimi dieci anni, quel quadro è stato gradualmente cancellato poiché il campionamento dei polmoni ha smascherato una comunità di microrganismi nascosti al loro interno, anche se insolita.

Il serraglio polmonare non assomiglia per niente alla foresta pluviale microbica che prospera nell’intestino fertile; al confronto, i polmoni sono un vero e proprio deserto. “La quantità è davvero bassa: molti ordini di grandezza inferiore a quella del tratto respiratorio superiore, per non parlare del tratto gastrointestinale“, afferma Ronald Collman, microbiologo e pneumologo dell’Università della Pennsylvania a Filadelfia.

Anche la comunità microbica dei polmoni è notevolmente più transitoria di quella dell’intestino. Il corpo ha sviluppato modi per mantenere puliti i polmoni, quindi nei polmoni sani ci sono pochi o nessun batterio residente che si replica. Invece, i polmoni ospitano un flusso costante di microbi che rispecchiano per lo più la comunità diversificata delle vie aeree superiori, soprattutto intorno alla parte posteriore della gola e alle corde vocali.

Ma i sistemi che impediscono ai polmoni caldi e umidi di essere l’alloggio perfetto per i batteri possono degradarsi. “Nelle persone con condizioni croniche”, dice Dickson, “il tessuto polmonare si infiamma e l’ambiente cambia: la produzione di muco aumenta, il tessuto delle vie aeree si gonfia, i nutrienti diventano più facilmente disponibili per i batteri e ceppi potenzialmente dannosi come Pseudomonas e Haemophilus influenzae possono fiorire e diventare residenti“.

La cosa più sorprendente è che ci sono segnali che un cambiamento nel microbiota polmonare potrebbe iniziare prima di alcune condizioni, come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e il cancro ai polmoni e supportarne lo sviluppo. Se dimostrato corretto, ciò potrebbe rendere i microbi polmonari un bersaglio per interventi volti a prevenire o ritardare la malattia. “Si potrebbe essere in grado di eseguire terapie sul microbioma respiratorio“, afferma Collman.

Uno stato di flusso sano

Sebbene sia ormai accettato che un polmone sano non sia sterile, i ricercatori non sono ancora riusciti a definire quale dovrebbe essere il contenuto microbico di un polmone normale. “Non sappiamo ancora come definire al meglio un microbioma sano”, afferma Yvonne Huang, specialista in malattie polmonari dell’Università del Michigan. Ricorda di aver trascorso due giorni come parte di un comitato specializzato dell’Accademia nazionale delle scienze degli Stati Uniti discutendo e non riuscendo a trovare un accordo su tale definizione nel 2017.

Nature Outlook: il microbioma umano

“Alcuni batteri sembrano essere comuni nei polmoni delle persone sane. Alcuni microbi continuano a emergere”, afferma Stavros Garantziotis, ricercatore polmonare presso l’Istituto nazionale di scienze della salute ambientale degli Stati Uniti a Durham, nella Carolina del Nord. “I principali attori includono le specie Prevotella, Streptococcus e Veillonella, tutti batteri residenti nelle vie aeree superiori. Probabilmente entrano nei polmoni attraverso l’inalazione di piccole goccioline mentre le persone dormono, cosa che si è verificata in circa la metà di un gruppo di adulti sani in uno studio che coinvolgeva un tracciante radioattivo, in misura diversa.

In circostanze tipiche, anche questi batteri sono più simili ai normali turisti che ai residenti dei polmoni: il corpo lavora continuamente per rimuoverli. “Pensa a questa comunità dinamica come a una stazione ferroviaria, con persone che vanno e vengono, ancora e ancora”, afferma Leopoldo Segal, medico presso la NYU Langone Health di New York City. Il numero di microbi che visitano i polmoni in un dato momento sembra variare da persona a persona e nel corso della vita di un individuo. In uno studio su 49 adulti con polmoni sani, Segal e i suoi colleghi hanno scoperto che quasi la metà aveva un carico relativamente elevato di microbi orali nei polmoni. Hanno anche scoperto che quelli con un’elevata carica batterica avevano più globuli bianchi che combattono le infezioni e molecole proinfiammatorie nei polmoni.

Alcune prove suggeriscono che questa attività immunitaria potrebbe essere benefica per la salute. In uno studio del 2021, batteri orali umani sono stati infusi nelle vie aeree inferiori dei topi, causando cambiamenti disfunzionali nella distribuzione del microbiota nei polmoni, noti come disbiosi. Questi batteri è stato rapidamente eliminato dai topi, ma ciò ha causato una risposta immunitaria prolungata che li ha resi meno sensibili allo Streptococcus pneumoniae , una causa di polmonite. “I commensali benigni possono avere alcuni ruoli benefici nel preparare il sistema immunitario a rispondere meglio a un agente patogeno”, afferma Segal. “Tuttavia”, aggiunge, “l’aspirazione di batteri orali potrebbe anche esacerbare il danno infiammatorio”.

“Esiste un microbioma polmonare che sembra contribuire alla salute”, afferma Garantziotis. Al contrario, alcuni batteri sembrano essere associati a malattie polmonari. “Probabilmente è logico presumere che alcuni batteri nei polmoni predispongano all’infiammazione”, dice.

Collegamenti con le malattie

Attraverso decine di studi e centinaia di volontari, più o meno lo stesso assortimento di batteri si ritrova nei polmoni di persone affette da patologie croniche come la BPCO e da cicatrici e ispessimenti del tessuto polmonare noti come fibrosi polmonare. I cambiamenti nella quantità o nel tipo di microbiota polmonare sono generalmente impercettibili e non sufficienti per essere definiti un’infezione. “Esistono numerose malattie in cui assistiamo all’interruzione del normale microbioma polmonare, ma non è drammatico come nel caso delle infezioni“, afferma Collman. Anche così, i ricercatori sono ansiosi di sapere quale coinvolgimento potrebbe avere il microbiota polmonare nella malattia. “Ci stiamo chiedendo se un microbiota disordinato stia determinando una risposta immunitaria disregolata che contribuisce al danno“, afferma Dickson.

Alcune prove collegano la carica batterica nei polmoni agli esiti sulla salute. “Più batteri troviamo nei polmoni, peggio si sentono i pazienti”, afferma Dickson. Uno studio condotto su più di 300 persone sulla ventilazione meccanica ha collegato la presenza di più ceppi di Staphylococcus e Pseudomonas nelle vie aeree inferiori con una maggiore infiammazione e una ridotta sopravvivenza dopo 30 giorni. Anche gli esiti per le persone che hanno ricevuto trapianti di polmone sono correlati alla carica batterica.

“La quantità di DNA batterico che troviamo nei polmoni dei pazienti trapiantati predice chi subirà il rigetto e alla fine morirà”, afferma Dickson.

Sebbene le connessioni tra microbiota polmonare e salute siano evidenti, la direzionalità non lo è: i microbi nei polmoni contribuiscono alla malattia o sono semplicemente occupanti abusivi opportunisti che approfittano dello stato di malattia? Certamente, la malattia può rendere i polmoni più ospitali per l’ingresso o la replicazione dei microbi. “Distinguere la causa dall’effetto è davvero difficile negli studi umani sulla BPCO, perché si vede la distruzione dei tessuti e la produzione eccessiva di muco, cose che possono incoraggiare la crescita eccessiva di batteri“, afferma Collman.

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È arduo seguire una sequenza temporale precisa negli individui, soprattutto perché la procedura gold standard per il campionamento del microbiota polmonare – una broncoscopia – è invasiva e spiacevole, e quindi intrapresa solo quando vi è un beneficio convincente. “I polmoni sono difficili da campionare”, afferma Michael Cox, ricercatore sul microbioma respiratorio presso l’Università di Birmingham, nel Regno Unito. “Devi passare attraverso la bocca”, spiega, “il che rende difficile evitare anche la contaminazione con il microbiota orale”.

Fonte:Nature