Leucemia- Immagine Credit Public Domain.
Gli scienziati hanno trovato una potenziale strategia di trattamento per un tipo aggressivo di leucemia prendendo di mira gli enzimi utilizzati dalle cellule per rilevare e adattarsi ai livelli di ossigeno.
Nei risultati pubblicati su Nature Cancer, i ricercatori rivelano che il blocco di questi enzimi sensibili all’ossigeno può arrestare in modo significativo la leucemia mieloide acuta (LMA) nei topi e nei campioni dei pazienti senza influenzare la normale produzione di cellule del sangue. L’articolo è intitolato “L’inibitore selettivo della prolil idrossilasi IOX5 stabilizza l’HIF-1α e compromette lo sviluppo e la progressione della leucemia mieloide acuta”.
Gli enzimi possono già essere bloccati in modo sicuro con i farmaci esistenti usati per trattare l’anemia, quindi i ricercatori sperano di vedere i loro risultati tradotti in studi clinici per la leucemia. Il team ha anche sviluppato un nuovo farmaco di prima classe che blocca gli enzimi in modo più selettivo rispetto ai farmaci esistenti e quindi può ridurre gli effetti collaterali.
La leucemia mieloide acuta è un tipo aggressivo di cancro del sangue che di solito colpisce gli anziani, ma si manifesta anche nei bambini e nei giovani adulti. Nella LMA, i pazienti sperimentano una produzione notevolmente aumentata di globuli bianchi immaturi, chiamati blasti. Ciò è causato da mutazioni nelle cellule staminali e progenitrici che di solito danno origine a cellule del sangue normali. Queste esplosioni a loro volta danneggiano il midollo osseo e altri organi con conseguenze devastanti per i pazienti.
Esistono poche opzioni terapeutiche per la LMA. Le terapie sono rimaste relativamente invariate negli ultimi 30 anni, con la maggior parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia e trapianto di midollo osseo per controllare la propria condizione. Sfortunatamente, molti di questi trattamenti non sono efficaci e causano effetti collaterali tossici e talvolta mortali.
La ricerca è stata condotta congiuntamente da scienziati dell’Institute of Cancer Research di Londra e dell’Università di Oxford, e in parte intrapresa presso la Queen Mary University di Londra.
Il lavoro mirava a capire se gli enzimi chiamati prolil idrossilasi (PHD) del fattore inducibile dall’ipossia, che rilevano i livelli di ossigeno nei tessuti nel corpo, potrebbero essere un bersaglio farmacologico per il trattamento della leucemia mieloide acuta.
Astratto grafico-Immagine:Modeling of PHD inhibitors. Credit: Nature Cancer.
In presenza di ossigeno, gli enzimi PHD sono attivi e prendono di mira le proteine del fattore inducibile dall’ipossia (HIF) per la loro distruzione. In ipossia, quando i livelli di ossigeno sono bassi, gli enzimi PHD sono meno attivi con conseguente aumento dei livelli di HIF.
Il team aveva precedentemente dimostrato che l’inattivazione dell’HIF promuove la LMA aggressiva e ora si propone di scoprire se l’aumento dei livelli di HIF potrebbe prevenire la progressione della LMA.
In questo studio, i ricercatori hanno raggiunto questo obiettivo bloccando o inattivando geneticamente i PHD. Negli studi sui topi hanno dimostrato che la modifica genetica per inattivare gli enzimi PHD aumentava i livelli di HIF. Ciò ha impedito l’inizio o la progressione della leucemia, senza compromettere la normale produzione di cellule del sangue.
Hanno mostrato lo stesso effetto anti-leucemia quando hanno inattivato la PHD utilizzando farmaci esistenti attualmente usati per trattare l’anemia, in cellule di topo e campioni di pazienti. In particolare, hanno generato un nuovo inibitore PHD di prima classe chiamato IOX5, che inibisce selettivamente i PHD, senza inattivare nessun altro enzima. Hanno scoperto che IOX5 bloccava in modo significativo la progressione della LMA.
L’effetto antitumorale di IOX5 è stato ulteriormente aumentato quando combinato con Venetoclax, un farmaco usato per trattare vari tipi di leucemia. I risultati forniscono una “proof of concept“ che il blocco degli enzimi PHD è una strategia efficace contro la leucemia mieloide acuta.
Il Professor Kamil Kranc, dell’Institute of Cancer Research di Londra, ha affermato: “La terapia per la leucemia mieloide acuta non è cambiata molto negli ultimi decenni. C’è un enorme bisogno di scoprire trattamenti migliori per questa malattia aggressiva. Abbiamo dimostrato per la prima volta che mirare ai percorsi che le nostre cellule utilizzano per rispondere ai livelli di ossigeno potrebbe fornire un nuovo modo di curare la leucemia, senza influire sulla normale produzione di cellule del sangue all’interno del midollo osseo”.
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“La nostra prossima sfida è portare i farmaci esistenti e il nostro nuovo composto più selettivo, agli studi clinici. Ci auguriamo che questa ricerca possa aprire la strada verso una nuova era di trattamenti per la leucemia mieloide acuta e vorremmo esplorare se queste terapie potrebbe anche essere utile per i tumori solidi”, ha aggiunto Kranc.
Fonte:Nature Cancer
