Sindrome periodica associata alla criopirina-Immagine Credit Public Domain.
Le malattie autoimmuni sono tra le più sconcertanti perché i costituenti del corpo sono in costante stato di guerra. A volte la causa alla base di una condizione autoimmune è così oscura, nascosta nelle sostanze chimiche del corpo, che è necessario organizzare una lunga ricerca investigativa per individuarne la causa.
E così è stato con la ricerca approfondita per comprendere una malattia autoimmune estremamente rara, la Sindrome periodica associata alla criopirina. La condizione è nota anche come CAPS: sindrome periodica associata alla criopirina. Affligge i pazienti con una serie di sintomi disparati, che vanno dalle eruzioni cutanee alla perdita permanente dell’udito.
Per comprendere il disturbo, gli scienziati hanno dovuto esplorare le influenze della biomeccanica cellulare e il ruolo degli errori chimici legati a un famigerato inflammasoma, un complesso proteico che innesca un’attività infiammatoria estrema. “Le CAPS“, dicono ora gli scienziati, “si verificano a causa di un inflammasoma che è diventato canaglia”.
Gli inflammasomi sono complessi multiproteici presenti nel citosol delle cellule che assemblano e attivano rapidamente la segnalazione proinfiammatoria in risposta a un diverso numero di stimoli.
Normalmente, gli inflammasomi ci proteggono dalle infezioni e dal cancro innescando l’effetto domino di una potente risposta immunitaria. Ma l’attività dell’inflammasoma può anche andare storta e causare un’infiammazione incontrollata. In effetti, condizioni note come disturbi autoinfiammatori, come le CAPS, possono verificarsi quando il corpo crea una risposta immunitaria senza un segnale facilmente distinguibile, portando a una serie di sintomi debilitanti per tutta la vita.
Come la Sindrome periodica associata alla criopirina, esistono altre rare condizioni autoinfiammatorie che causano una serie di sintomi, dalle eruzioni cutanee alle devastanti risposte infiammatorie che portano a febbre, cecità, sordità e declino cognitivo.
In un articolo pubblicato sulla rivista Science Immunology, un team collaborativo di ricercatori di diverse istituzioni francesi ha cercato di scoprire perché e come un inflammasoma chiave può andare fuori controllo e produrre sintomi rari e invalidanti.
“La Sindrome periodica associata alla criopirina”, afferma il team francese, “è legata all’iperattivazione di un noto inflammasoma, l’NLRP3, che può essere influenzato da errori nella segnalazione meccanica. La segnalazione meccanica si verifica quando le cellule in stretto contatto tra loro inviano segnali erranti che si muovono attraverso il citoscheletro delle cellule colpite”.
La nuova ricerca descrive come la segnalazione meccanica che coinvolge le proteine di membrana delle cellule immunitarie può portare all’autoimmunità che colpisce i pazienti con CAPS. Il raro disturbo, che di solito inizia nell’infanzia, è caratterizzato da sintomi crescenti e calanti che durano tutta la vita. È caratterizzata da eruzioni cutanee, dolori articolari, occhi rossi e forti mal di testa con vomito. La perdita dell’udito di solito si verifica durante l’adolescenza ed è spesso permanente.
Tuttavia, c’è voluto fino ad ora per capire gli errori di segnalazione molecolare e cellulare sottostanti che portano alle CAPS in piena regola. Gli scienziati hanno scoperto che anche le cellule chiave del sistema immunitario, quelle della famiglia mieloide, sono coinvolte nella condizione autoinfiammatoria.
“Le cellule immunitarie percepiscono il microambiente per mettere a punto le loro risposte infiammatorie. I pazienti con sindrome periodica associata alla criopirina, CAPS, causata da mutazioni nel gene NLRP3, sviluppano autoinfiammazione“, scrive il Dottor Li Ran, autore principale della nuova ricerca sull’inflammasoma.
Ran è un immunologo presso l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire dell’Università di Strasburgo a Illkirch, in Francia. Il complesso NLRP3, a cui si riferiva Ran, è il famigerato inflammasoma che provoca la morte cellulare, che può innescare l’attività proinfiammatoria attraverso molteplici tipi di stimoli.
Apparentemente NLRP3 diventa pericoloso quando la sua attività proinfiammatoria non può essere disattivata. Quando ciò accade, è come avere un “interruttore di accensione” spostato permanentemente nella posizione “acceso”. Oltre alle CAPS, un complesso inflammasoma mutato NLRP3 è alla base anche di alcuni disturbi neurogenerativi, come il morbo di Alzheimer, l’artrite, alcune forme di cancro e la gotta.
Ran e colleghi hanno esplorato alcuni dei molti modi in cui un processo chiamato meccanotrasduzione, mediato dalla proteina PIEZO1, potrebbe contribuire all’attività generatrice di malattie di NLRP3, consentendo alle CAPS di prosperare. Gli scienziati hanno scoperto che gli inflammasomi, compreso il complesso NLRP3, innescano l’attività proinfiammatoria attraverso molteplici tipi di stimoli chimici.
In laboratorio, il team si è concentrato su una proteina scatenante chiamata PIEZO1 e ne ha studiato l’impatto sull’inflammasoma NLRP3 nei macrofagi umani e, inoltre, in un modello murino. Negli studi di laboratorio, i collaboratori francesi hanno scoperto che PIEZO1 non solo influenzava NLRP3, ma anche un canale attivato dal calcio chiamato KCNN4 nelle cellule mieloidi, culminando infine in un aumento dell’efflusso di potassio. Questo, a sua volta, ha stimolato l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3.
Ma la cosa più notevole nella ricerca di laboratorio è stata che il team ha trovato un modo per aggirare la problematica attività proinfiammatoria fuori controllo. L’inibizione del canale KCNN4 sia nelle linee cellulari umane che nel modello murino ha aggirato l’autoimmunità innescata dall’inflammasoma.
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Abstract:
“Gli inflammasomi sono complessi multiproteici citosolici che possono rapidamente assemblare e attivare la segnalazione proinfiammatoria in risposta a diversi stimoli, ma non è noto se i segnali meccanici influenzino l’attività dell’inflammasoma. Utilizzando macrofagi trattati con l’agonista PIEZO1 Yoda1 ed esposti ad ambienti meccanici distinti, Ran et al. hanno dimostrato che la meccanotrasduzione mediata da PIEZO migliora l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3. L’efflusso di potassio attraverso il canale attivato dal calcio KCNN4, identificato utilizzando uno schermo knockout CRISPR a livello genomico, era necessario per il potenziamento mediato da PIEZO1 dell’attivazione dell’inflammasoma NLRP3. L’inibizione farmacologica di KCNN4 nei topi e nelle cellule umane portatori di mutazioni NLRP3 che causano la sindrome periodica associata alla criopirina (CAPS) ha ridotto l’autoinfiammazione. Questi risultati identificano un collegamento tra la meccanotrasduzione mediata da PIEZO e le malattie infiammatorie correlate a NLRP3. —Claire Olingy.
“Attaccare il percorso PIEZO/KCNN4 può fornire nuove strategie terapeutiche per il trattamento dei pazienti con CAPS e potenzialmente altre malattie infiammatorie correlate a NLRP3″, conclude Ran, sottolineando che questi risultati potrebbero anche offrire nuove conoscenze sul controllo dell’artrite gottosa, un altra malattia inflammasoma mediata.
Fonte:Science Immunology
