Mielina-Immagine: filamenti di actina (ciano) e una proteina regolatrice dell’actina (magenta) in un oligodendrocita in differenziazione. Credito: Brad Zuchero e Andrew Olson.
Una nuova ricerca condotta da scienziati del Wu Tsai Neurosciences Institute dell’Università di Stanford ha identificato un fattore chiave della mielinizzazione, la formazione di guaine grasse protettive attorno alle fibre nervose.
La mielinizzazione è essenziale per la rapida trasmissione dei segnali elettrici nel cervello, facilitando tutto, dal movimento al pensiero. La rottura o la perdita di questa guaina mielinica, come si osserva in condizioni come la sclerosi multipla e altre malattie neurodegenerative, porta a significativi disturbi cognitivi e fisici.
Le nuove scoperte hanno entusiasmato i ricercatori riguardo al potenziale di nuove vie di trattamento per far ricrescere queste guaine isolanti in pazienti con disturbi demielinizzanti.
La ricerca è stata pubblicata il 14 marzo 2024 negli Atti della National Academy of Sciences. È stata guidata dagli studiosi interdisciplinari post-dottorato del Wu Tsai Neurosciences Institute Tal Iram e Miguel Garcia e supervisionata dall’affiliato dell’Istituto J. Bradley Zuchero, un assistente Professore presso il Dipartimento di Neurochirurgia.
Il gene strutturale SRF è fondamentale per la formazione della mielina
Lo studio si concentra su SRF (abbreviazione di “fattore di risposta del siero”), un fattore di trascrizione precedentemente noto per il suo ruolo in vari processi cellulari, ma non completamente compreso nel contesto della mielinizzazione.
Attraverso sofisticate tecniche di biologia genetica e molecolare, comprese le analisi ChIP-seq e RNA-seq, il team di ricerca ha identificato SRF come un regolatore fondamentale dei geni coinvolti nella struttura cellulare degli oligodendrociti, le cellule gliali responsabili della mielinizzazione delle fibre nervose nel cervello e midollo spinale.
Per creare la mielina, gli oligodendrociti avvolgono le fibre nervose con centinaia di strati della propria membrana cellulare grassa, espandendosi da 25 a 50mila volte la loro superficie originale nel processo. Questa capacità unica dipende da una riorganizzazione totale dell’impalcatura strutturale delle cellule, in particolare dei filamenti di actina che sono cruciali per la struttura e il movimento delle cellule.
“Il meccanismo cellulare necessario per formare questi complessi processi mielinizzanti e alimentare questa cellula sofisticata è incredibile”, ha detto Iram.
Per comprendere il ruolo di SRF nella formazione della mielina, il team ha creato modelli “knock-out”: roditori privi di SRF negli oligodendrociti del cervello. In questi animali privi di SRF, i ricercatori hanno osservato una drastica riduzione dei livelli di filamenti di actina durante le prime fasi della differenziazione cellulare. Questa carenza ha ostacolato la capacità delle cellule di formare la guaina mielinica attorno agli assoni.
I ricercatori sono stati inoltre sorpresi di scoprire che la perdita di SRF ha innescato una firma genetica precedentemente associata all’invecchiamento e alle malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer.
“La scoperta più inaspettata è stata che SRF sembra reprimere una firma trascrizionale correlata alla malattia”, ha detto Iram.
Questa osservazione collega le nuove scoperte con la recente scoperta di Iram secondo cui i livelli di SRF degli oligodendrociti diminuiscono con l’età nei topi e che l’infusione di animali anziani con liquido cerebrospinale di topi più giovani può aumentare l’attivazione del SRF e l’assemblaggio di actina a livelli più giovanili.
“Crediamo che il topo knockout per SRF possa imitare ciò che accade nel cervello invecchiato, dove vediamo meno SRF negli oligodendrociti”, ha spiegato Iram.
La ricerca potrebbe portare a nuove cure
Questa ricerca non solo fa avanzare la comprensione fondamentale degli scienziati su come la mielina si forma nel cervello in via di sviluppo e mantiene la sua integrità in età adulta, ma suggerisce anche che prendere di mira il percorso del gene SRF potrebbe essere un approccio promettente per il trattamento dei disturbi legati alla mielina.
Aumentando l’attività del SRF, ipotizzano i ricercatori, gli scienziati potrebbero essere in grado di promuovere la mielinizzazione, proteggerla dalla degradazione o addirittura ripristinarla nel contesto dell’invecchiamento e delle malattie neurologiche.
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“Ci sono ancora molte cose che non capiamo sui meccanismi di repressione e quali sono i ruoli funzionali di questi geni associati alla malattia o all’invecchiamento“, ha detto Iram, che ora sta indagando su queste domande nel suo laboratorio presso l’Istituto Weizmann. delle Scienze di Tel Aviv.
