Il cancro al seno triplo negativo è il sottotipo più aggressivo della malattia ed è noto per una prognosi infausta, ma gli scienziati stanno lavorando a un metodo innovativo per convertire questi tumori resistenti al trattamento in una forma che soccombe alla terapia.
La nuova ricerca, basata su un concetto apparentemente semplice, è stata condotta da scienziati in Cina che si sono rivolti al metabolismo del cancro al seno triplo negativo per trovare un composto per curare la malattia.
I ricercatori teorizzano da tempo che i metaboliti prodotti dai tumori tripli negativi siano sfruttabili. Ora, i ricercatori dell’Università Fudan di Shanghai sono sulla buona strada per fare proprio questo, utilizzando un metabolita del cancro, la guanosina difosfato-mannosio o GDP-M, che potrebbe diventare fulcro del suo trattamento.
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Science Translational Medicine.
“Abbiamo analizzato sistematicamente la metabolomica del cancro al seno triplo negativo e identificato un metabolita, la guanosina difosfato-mannosio, il GDP-M, che impediva la riparazione della ricombinazione omologa“, ha scritto la Dott.ssa Jia-Han Ding. “Il metabolita“, ha osservato Ding, “potenzia l’immunità antitumorale e attenua la capacità di riparazione della ricombinazione omologa, il che significa che il GDP-M impedisce la capacità di un tumore di riparare le rotture nel suo DNA“.
Chimicamente, GDP-M è uno zucchero nucleotidico che costituisce un substrato per le reazioni della glicosiltransferasi nel metabolismo umano. Viene prodotto anche metabolicamente dall’Escherichia coli e può essere riprodotto sinteticamente in laboratorio. Da qui il suggerimento, contenuto nel nuovo articolo di Ding e collaboratori, che GDP-M potrebbe essere utilizzato come trattamento aggiuntivo, un supplemento alla terapia contro il cancro.
Secondo gli studi di laboratorio condotti dal team di Shanghai, l’approccio in evoluzione non solo sopprime la crescita del tumore, ma aumenta anche gli effetti di due terapie antitumorali approvate. “Ciò suggerisce che l’aggiunta del metabolita potrebbe essere integrata negli attuali regimi di trattamento per le pazienti affetti da questo cancro potenzialmente letale”, affermano Ding e un ampio team di ricercatori con sede a Shanghai.
Il cancro al seno triplo negativo rappresenta circa il 10-15% dei casi di cancro al seno negli Stati Uniti ed è una forma potenzialmente mortale della malattia a causa del suo alto rischio di metastasi. Negli Stati Uniti, questa forma di cancro al seno colpisce inspiegabilmente e in modo sproporzionato le donne afroamericane e ispaniche, hanno dimostrato gli studi.
I medici del National Cancer Institute degli Stati Uniti affermano che il cancro al seno triplo negativo soddisfa una rigorosa definizione clinica. Questi tumori non hanno recettori per gli estrogeni o il progesterone sulla superficie delle cellule. Anche le donne con questa forma della malattia non producono la proteina nota come HER2.
Complessivamente, queste tre differenze – assenza di recettori per estrogeni o progesterone e assenza di positività alla proteina HER2 – comprendono la definizione di “triplo negativo”. Al contrario, esistono regimi terapeutici efficaci per i tumori al seno che possiedono recettori ormonali per gli estrogeni e il progesterone. Allo stesso modo, esiste una terapia efficace anche per i tumori al seno HER2-positivi.
Ma mentre i tumori al seno tripli negativi non sono idonei per trattamenti che aiutano i pazienti con altre forme della malattia, i medici hanno scoperto che non tutti i tumori al seno tripli negativi sono uguali.
Per individuare le differenze nei tumori al seno tripli negativi, i patologi hanno sviluppato un modo per valutare questi tipi di tumori. I patologi cercano differenze nel “deficit di ricombinazione omologa”, che si verifica quando un tumore non può riparare le rotture dannose ai suoi filamenti di DNA. Questa incapacità viene annotata nel referto patologico a seguito degli studi sui campioni bioptici dei pazienti. Da queste osservazioni, i medici sono in grado di differenziare un tipo di cancro al seno triplo negativo da un altro.
I tumori con un punteggio elevato di deficit di ricombinazione omologa spesso rispondono bene ai farmaci dannosi per il DNA, mentre i tumori con punteggi di deficit bassi tendono a non avere buone opzioni terapeutiche.
Ora, Ding e colleghi offrono un raggio di speranza mentre portano avanti la ricerca concentrandosi sui benefici che potrebbero derivare dal GDP-M, un metabolita chiave che sopprime la riparazione del DNA tumorale. Usandolo come supplemento nella loro ricerca, Ding e collaboratori, hanno teorizzato di poter convertire i tumori a basso deficit in tumori con deficit ad alta ricombinazione omologa più curabili.
Per determinare se erano sulla strada giusta, Ding e colleghi hanno prima eseguito l’analisi metabolica con campioni di tumore provenienti da 401 pazienti con diversi punteggi di deficit di ricombinazione omologa. Questi studi hanno rivelato che il metabolita GDP-M ha impedito la riparazione del DNA e aumentato i punteggi di carenza, principalmente accumulandosi nelle cellule tumorali e promuovendo la degradazione della proteina BRCA2 legata al cancro.
“I tumori al seno tripli negativi con punteggi elevati di deficit di ricombinazione omologa beneficiano di agenti dannosi per il DNA, inclusi i farmaci a base di platino e gli inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), mentre quelli con punteggi bassi di deficit di ricombinazione omologa mancano ancora di opzioni terapeutiche“, ha affermato Ding. “Abbiamo cercato di sfruttare le alterazioni metaboliche per indurre un deficit di ricombinazione omologa e sensibilizzare gli agenti dannosi per il DNA nei tumori al seno tripli negativi con bassi punteggi di deficit di ricombinazione omologa“.
Dopo lo studio delle cellule umane di cancro al seno, Ding e colleghi si sono rivolti a un modello murino e hanno esposto i tumori sensibilizzati al GDP-M a farmaci dannosi per il DNA come il Cisplatino, che ha potenziato l’attività antitumorale. Inoltre, GDP-M ha potenziato la potenza degli anticorpi del checkpoint immunitario e degli inibitori PARP, una classe di agenti mirati per il cancro al seno.
“Dal punto di vista terapeutico, abbiamo dimostrato che l’integrazione di agenti dannosi per il DNA sensibilizzati con GDP-M compromette la crescita del tumore sia in modelli in vitro – linee cellulari tumorali e organoidi derivati dai pazienti – sia in vivo, xenotrapianti in topi immunodeficienti. Inoltre, la combinazione di GDP-M con agenti dannosi per il DNA ha attivato l’immunità antitumorale STING-dipendente in modelli murini singenici immunocompetenti“, ha affermato Ding.
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I risultati hanno portato alla conclusione che il GDP-M potrebbe un giorno, in un futuro non troppo lontano, portare a una terapia per coloro che soffrono della forma peggiore di cancro al seno triplo negativo. “Proponiamo che il GDP-M combinato con gli inibitori della PARP costituisca una nuova strategia per sensibilizzare le cellule tumorali alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario”, ha concluso Ding.
