Farmaci antitumorali-Immagine:una cellula di cancro al seno, fotografata da un microscopio elettronico a scansione. Crediti: Bruce Wetzel e Harry Schaefer, National Cancer Institute, National Institutes of Health.
Alcuni farmaci antitumorali non colpiscono solo le cellule tumorali, ma anche le cellule sane. Se i loro effetti su questi ultimi sono troppo forti, il loro utilizzo può diventare limitante.
Un team dell’Università di Ginevra (UNIGE), in collaborazione con la FoRx Therapeutics di Basilea, ha identificato il meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali inibitori PARP, utilizzati in particolare per il cancro al seno e alle ovaie in pazienti portatrici della mutazione del gene BRCA. Questi inibitori bloccano due attività specifiche delle proteine PARP. Bloccandone una, si mantiene l’ effetto tossico sulle cellule tumorali, mentre si preservano le cellule sane.
Questo lavoro, pubblicato sulla rivista Nature, mira a contribuire a migliorare l’efficacia di questi farmaci antitumorali.
Nonostante le migliaia di lesioni che danneggiano ogni giorno il nostro DNA, il genoma delle nostre cellule è particolarmente stabile grazie ad un sistema di riparazione altamente efficiente. Tra i geni che codificano per le proteine di riparazione ci sono BRCA1 e BRCA2 (per BReast CAncer 1 e 2), che sono particolarmente coinvolti nelle rotture della doppia elica del DNA. La presenza di mutazioni in questi geni (in circa due donne su 1.000) può comportare la mancata riparazione del DNA danneggiato e aumentare notevolmente il rischio di sviluppare cancro al seno o alle ovaie (o cancro alla prostata negli uomini).
Cellule non cancerose uccise dai trattamenti
Gli inibitori PARP vengono utilizzati per trattare questo tipo di cancro da circa 15 anni. Le proteine PARP possono rilevare rotture o strutture anomale nella doppia elica del DNA. I PARP si attaccano quindi temporaneamente al DNA, sintetizzando una catena di zuccheri che funge da segnale di allarme per reclutare le proteine coinvolte nella riparazione del DNA.
I trattamenti a base di inibitori PARP bloccano queste attività e intrappolano la proteina PARP sul DNA. Non vi è quindi alcun segnale di allarme per avviare la riparazione del DNA.
Questo trattamento si rivela tossico per le cellule a crescita rapida come le cellule tumorali, che generano troppe mutazioni senza avere il tempo di ripararle e sono quindi destinate a morire. Ma il nostro corpo ospita anche cellule sane in rapida crescita. È il caso, ad esempio, delle cellule emopoietiche – la fonte dei globuli rossi e bianchi – che, come vittime collaterali, vengono anch’esse massicciamente distrutte dai trattamenti anti-PARP.
I meccanismi attraverso i quali i farmaci anti-PARP uccidono le cellule (cancerose o meno) sono ancora poco conosciuti.
Il laboratorio del Professor Thanos Halazonetis del Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare della Facoltà di Scienze dell’UNIGE, in collaborazione con FoRx Therapeutics, ha analizzato i meccanismi d’azione degli inibitori di PARP.
Gli scienziati hanno utilizzato due classi di inibitori di PARP che bloccano in modo identico la sua attività enzimatica, cioè la sintesi della catena dello zucchero che funge da segnale di allarme, ma non intrappolano PARP sul DNA con la stessa forza. Il team ha osservato che entrambi gli inibitori uccidono le cellule tumorali con la stessa efficienza, ma che l’inibitore che lega debolmente PARP al DNA è molto meno tossico per le cellule sane.
Un segnale di avvertimento per prevenire collisioni tra filamenti di DNA
“Abbiamo scoperto che PARP non solo funge da segnale d’allarme per reclutare proteine riparatrici del DNA, ma interviene anche quando si formano strutture anomale del DNA a seguito di collisioni tra diversi macchinari che leggono o copiano la stessa porzione di DNA“, spiega Michalis Petropoulos, ricercatore post-dottorato presso il Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare della Facoltà di Scienze dell’UNIGE e primo autore dello studio.
Quando si utilizza il trattamento anti-PARP, questo segnale di avvertimento per evitare collisioni non viene attivato. Queste collisioni tra i macchinari porteranno ad un aumento delle lesioni del DNA, che non possono essere riparate nelle cellule tumorali, perché mancano delle proteine di riparazione BRCA.
La seconda attività dei trattamenti PARP, che comporta uno stretto legame, ovvero l’intrappolamento di PARP sul DNA, porta anche a un danno al DNA che deve essere riparato dalle cellule. Ma questa riparazione non è mediata dalle proteine di riparazione BRCA e, di conseguenza, sia le cellule normali che quelle tumorali vengono uccise.
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“Abbiamo quindi scoperto che l’inibizione dell’attività enzimatica è sufficiente per uccidere le cellule tumorali, mentre il trapping, quando PARP è fortemente legata al DNA, uccide anche le cellule normali, ed è quindi responsabile della tossicità di questi farmaci“, spiega Thanos Halazonetis, responsabile dello studio.
“Questa conoscenza consentirà di sviluppare inibitori PARP più sicuri che inibiscono l’attività enzimatica di PARP senza intrappolarla nel DNA“, aggiunge il ricercatore.
Fonte:Nature
