Il MIT e altri ricercatori hanno sviluppato una strategia su più fronti per identificare i trasportatori utilizzati da diversi farmaci. Il loro approccio, che fa uso sia di modelli tissutali che di algoritmi di apprendimento automatico, ha già rivelato che un antibiotico comunemente prescritto e un anticoagulante possono interferire tra loro. Credito: Jose-Luis Olivares, MIT
Utilizzando un algoritmo di apprendimento automatico, i ricercatori possono prevedere le interazioni che potrebbero interferire con l’efficacia dei farmaci.
Qualsiasi farmaco assunto per via orale deve passare attraverso il rivestimento del tratto digestivo. Le proteine trasportatrici presenti sulle cellule che rivestono il tratto gastrointestinale aiutano in questo processo, ma per molti farmaci non è noto quale di questi trasportatori utilizzino per uscire dal tratto digestivo.
Identificare i trasportatori utilizzati da farmaci specifici potrebbe aiutare a migliorare il trattamento dei pazienti perché se due farmaci si basano sullo stesso trasportatore, possono interferire tra loro e non dovrebbero essere prescritti insieme.
I ricercatori del MIT, del Brigham and Women’s Hospital e della Duke University, hanno ora sviluppato una strategia su più fronti per identificare i trasportatori utilizzati da diversi farmaci. Il loro approccio, che fa uso sia di modelli tissutali che di algoritmi di apprendimento automatico, ha già rivelato che un antibiotico comunemente prescritto e un anticoagulante possono interferire tra loro.
“Una delle sfide nella modellazione dell’assorbimento è che i farmaci sono soggetti a diversi trasportatori. Questo studio riguarda il modo in cui possiamo modellare tali interazioni che potrebbero aiutarci a rendere i farmaci più sicuri ed efficaci e a prevedere potenziali tossicità che fino ad ora potrebbero essere state difficili da prevedere”, afferma Giovanni Traverso, Professore associato di ingegneria meccanica al MIT, gastroenterologo del Brigham and Women’s Hospital e autore senior dello studio.
Gli ex postdoc del MIT Yunhua Shi e Daniel Reker sono gli autori principali dello studio, che è stato pubblicato di recente su Nature Biomedical Engineering.
Trasporto di farmaci
Precedenti studi hanno identificato diversi trasportatori nel tratto gastrointestinale che aiutano i farmaci a passare attraverso il rivestimento intestinale. Tre dei più comunemente utilizzati, che sono stati al centro del nuovo studio, sono BCRP, MRP2 e PgP.
Per questo studio, Traverso e i suoi colleghi hanno adattato un modello di tessuto che avevano sviluppato nel 2020 per misurare l’assorbibilità di un determinato farmaco. Questa configurazione sperimentale, basata sul tessuto intestinale di maiale coltivato in laboratorio, può essere utilizzata per esporre sistematicamente i tessuti a diverse formulazioni di farmaci e misurare la loro efficacia.
Per studiare il ruolo dei singoli trasportatori all’interno del tessuto, i ricercatori hanno utilizzato brevi filamenti di RNA chiamati siRNA per abbattere l’espressione di ciascun trasportatore. In ogni sezione del tessuto, hanno abbattuto diverse combinazioni di trasportatori, il che ha permesso loro di studiare come ciascun trasportatore interagisce con molti farmaci diversi.
“Ci sono alcune strade che i farmaci possono percorrere attraverso i tessuti. Possiamo chiudere le strade separatamente per capire, se chiudendo quella strada, il farmaco passerà comunque. Se la risposta è sì, allora non sta usando quella strada”, dice Traverso.
I ricercatori hanno testato 23 farmaci di uso comune utilizzando questo sistema per dentificare i trasportatori utilizzati da ciascuno di questi farmaci. Quindi, hanno addestrato un modello di apprendimento automatico su tali dati, nonché sui dati provenienti da diversi database di farmaci. Il modello ha imparato a fare previsioni su quali farmaci avrebbero interagito con quali trasportatori, sulla base delle somiglianze tra le strutture chimiche dei farmaci.
Utilizzando questo modello, i ricercatori hanno analizzato una nuova serie di 28 farmaci attualmente utilizzati, oltre a 1.595 farmaci sperimentali. Questo screening ha prodotto quasi 2 milioni di previsioni di potenziali interazioni farmacologiche. Tra queste c’era la previsione che la Doxiciclina, un antibiotico, potesse interagire con il warfarin, un anticoagulante comunemente prescritto. Lo screening prevedeva inoltre che la Doxiciclina interagisse con la Digossina, utilizzata per trattare l’insufficienza cardiaca, con il Levetiracetam, un farmaco anticonvulsivante e con il Tacrolimus, un immunosoppressore.
Per verificare queste previsioni, i ricercatori hanno esaminato i dati di circa 50 pazienti che avevano assunto uno di questi tre farmaci quando era stata loro prescritta la Doxiciclina. Questi dati, provenienti da un database di pazienti presso il Massachusetts General Hospital e il Brigham and Women’s Hospital, hanno mostrato che quando la Doxiciclina veniva somministrata a pazienti che già assumevano Warfarin, il livello di Warfarin nel flusso sanguigno dei pazienti aumentava, per poi abbassarsi di nuovo dopo che avevano assunto warfarin e smesso di assumere la Doxiciclina.
Tali dati hanno anche confermato le previsioni del modello secondo cui l’assorbimento della Doxiciclina è influenzato da Digossina, Levetiracetam e Tacrolimus. Solo uno di questi farmaci, il Tacrolimus, era stato precedentemente sospettato di interagire con la Doxiciclina.
“Si tratta di farmaci comunemente utilizzati e noi siamo i primi a prevedere questa interazione utilizzando questo modello accelerato in silico e in vitro”, afferma Traverso. “Questo tipo di approccio ti dà la possibilità di comprendere le potenziali implicazioni sulla sicurezza della somministrazione congiunta di questi farmaci”.
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Oltre a identificare potenziali interazioni tra farmaci già in uso, questo approccio potrebbe essere applicato anche ai farmaci attualmente in fase di sviluppo. Utilizzando questa tecnologia, gli sviluppatori di farmaci potrebbero ottimizzare la formulazione di nuove molecole farmaceutiche per prevenire interazioni con altri farmaci o migliorarne l’assorbibilità. Vivtex, un’azienda biotecnologica co-fondata nel 2018 dall’ex postdoc del MIT Thomas von Erlach, dal Professore del MIT Institute Robert Langer e da Traverso per sviluppare nuovi sistemi di somministrazione orale di farmaci, sta ora perseguendo questo tipo di messa a punto dei farmaci.
