Linfoistiocitosi emofagocitica-Immagine: l’autore corrispondente Kim Nichols, MD, Direttore della St. Jude Division of Cancer Predisposition, una parte del Dipartimento di Oncologia. Credito St. Jude University.
La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è una sindrome rara e spesso aggressiva di infiammazione iperattiva con un tasso di mortalità fino al 40%. Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno dimostrato che un farmaco che inibisce due principali proteine di segnalazione infiammatoria funziona meglio dei farmaci che inibiscono una o l’altra proteina da sola nei modelli di HLH. Il farmaco Ruxolitinib, che inibisce entrambe le proteine di segnalazione correlate all’infiammazione Janus Kinase 1 (JAK1) e JAK2, si è rivelato superiore ad altri farmaci testati, che inibivano solo JAK1 o JAK2.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Blood.
“Abbiamo dimostrato che Ruxolitinib è una terapia sicura e potenzialmente più efficace per l’HLH rispetto all’attuale standard di cura“, ha affermato l’autore corrispondente Kim Nichols, MD, Direttore della St. Jude Division of Cancer Predisposition, Dipartimento di Oncologia.
L’HLH si presenta come un’iperinfiammazione grave e pericolosa. Il sistema immunitario dei pazienti produce in eccesso potenti molecole di segnalazione immunitaria chiamate citochine. Queste citochine guidano ulteriormente la risposta immunitaria, portando a un ciclo di feedback positivo di continua proliferazione e iperattivazione cellulare. È noto che una citochina comune, l’interferone gamma, utilizza la segnalazione JAK1 per causare iperinfiammazione nell’HLH.
Oltre a JAK1, Ruxolitinib inibisce JAK2. L’inibizione di entrambi potrebbe potenzialmente causare un pericoloso abbassamento dell’emocromo, caratterizzato da livelli ridotti di globuli rossi, bianchi e piastrine. La mancanza di queste cellule espone i pazienti rispettivamente al rischio di anemia, infezione e sanguinamento eccessivo. Il gruppo di St. Jude ha testato tre diversi farmaci per vedere se l’inibizione di JAK1 da solo, JAK2 da solo o entrambi contemporaneamente aumentasse la sopravvivenza nei modelli murini.
“Abbiamo scoperto che per trattare efficacemente i nostri modelli HLH, è necessario inibire sia JAK1 che 2″, ha affermato Nichols. “Questo è importante perché prendere di mira JAK2 ha alcuni potenziali effetti collaterali. Tuttavia, i nostri risultati supportano ulteriormente i nostri continui sforzi con il duplice inibitore Ruxolitinib”.
Mettere in pausa una coppia problematica di JAK con ruxolitinib funziona meglio
I ricercatori hanno studiato due modelli, uno che rappresenta l’HLH ereditario, che di solito colpisce neonati e bambini piccoli e uno che rappresenta una malattia non genetica, che colpisce i pazienti in età avanzata. I risultati hanno mostrato che, dei tre farmaci, Ruxolitinib ha aumentato maggiormente la sopravvivenza in entrambi i sistemi modello. Inoltre, la produzione problematica di citochine è diminuita maggiormente nei topi trattati con ruxolitinib. Mentre Ruxolitinib ha funzionato bene in entrambi i modelli, l’inibitore esclusivo di JAK1 ha solo migliorato la sopravvivenza nelle malattie non genetiche. L’inibitore JAK2 non ha aumentato significativamente la sopravvivenza in nessuno dei due modelli.
“L’inibizione selettiva di JAK1 funziona in una certa misura in entrambi i modelli HLH, ma non così bene come Ruxolitinib”, ha detto Nichols. In particolare, sebbene Ruxolitinib inibisca anche JAK2, non ha abbassato l’emocromo e sembrava fondamentale per garantire l’effetto del trattamento più robusto.
Per comprendere i meccanismi alla base di questi risultati, Nichols e il suo team hanno eseguito il sequenziamento dell’RNA utilizzando cellule immunitarie ottenute dal modello ereditario HLH in seguito al trattamento con Ruxolinib o con gli inibitori selettivi JAK1 o JAK2. Hanno osservato che Ruxolitinib ha esercitato il maggiore impatto sull’espressione genica, portando a una profonda riduzione dell’espressione dei geni che normalmente regolano la proliferazione cellulare, il metabolismo e le vie di segnalazione proinfiammatoria.
Alla luce di questi nuovi dati, le prove a favore di Ruxolitinib sono tali da supportare uno studio clinico in corso.
Passaggio di Ruxolitinib agli studi clinici
Prima di Ruxolitinib, lo standard di cura per l’HLH prevedeva il trattamento con un farmaco chemioterapico noto come Etoposide che, soprattutto nei pazienti pediatrici, può avere molti effetti negativi a lungo termine. Ruxolitinib è già stato approvato per un’altra condizione e ha dimostrato sicurezza nei topi e nell’uomo. Essendo un farmaco più mirato, può aggirare gli effetti su tutto il corpo osservati con la chemioterapia.
“Questo è stato il mio obiettivo finale per quasi un decennio“, ha detto Nichols. “Trovare un trattamento migliore in cui non fosse necessario utilizzare un agente chemioterapico potenzialmente dannoso per i bambini affetti da HLH. Questi ragazzi non hanno il cancro”.
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St. Jude sta ora testando Ruxolitinib sui pazienti. “Stiamo attualmente arruolando pazienti in uno studio clinico in corso per il trattamento dell’HLH utilizzando Ruxolitinib e lo steroide Desametasone“, ha affermato Nichols. “In questo studio, l’Etoposide viene utilizzato solo per i bambini più malati che non rispondono sufficientemente a ruxolinib e desametasone. HLHRUXO è uno studio progettato per verificare quanto sia efficace questo approccio a doppia inibizione nel trattamento dei pazienti”.
I pazienti con HLH di nuova diagnosi, recidivante o refrattaria possono ottenere ulteriori informazioni sulla sperimentazione clinica in corso, inclusa l’iscrizione e le informazioni di contatto, sulla pagina web St. Jude HLHRUXO: Ruxolitinib Therapy for HLH.
Fonte:Newswise
