Un’alternativa all’editing del genoma può ridurre l’attività di un gene che influenza i livelli di colesterolo senza modificare la sequenza del DNA, per un periodo prolungato, secondo uno studio condotto sui topi.
Gli scienziati hanno ottenuto questo effetto modificando l’epigenoma di ogni animale, una caratteristica del quale è un insieme di etichette chimiche legate al DNA e che influenzano l’attività genetica. Dopo il trattamento, l’attività del gene bersaglio è diminuita ed è rimasta bassa per gli 11 mesi durante i quali sono stati studiati i topi.
Le approvazioni nel 2023 della prima terapia di modifica del genoma, che si basa sul sistema di editing CRISPR-Cas9, hanno inaugurato una nuova forma di medicina che prevede l’apporto di modifiche mirate alle sequenze di DNA. Ma le nuove scoperte, pubblicate il 28 febbraio su Nature, rafforzano la tesi a favore della modifica dell’epigenoma per curare alcune malattie, evitando così alcuni dei rischi che derivano dalla rottura e dall’alterazione irreversibile dei filamenti del DNA.
“Questo è solo l’inizio di un’era in cui si rinuncia al taglio del DNA“, afferma Henriette O’Geen, epigenetica dell’Università della California, Davis. “Ciò può alterare l’espressione dei geni coinvolti nella malattia e potenzialmente fornire una cura, senza modificare il DNA”.
Man mano che le cellule assumono nuove identità durante lo sviluppo, il modello delle etichette chimiche sul loro DNA spesso cambia. Queste alterazioni epigenetiche possono dire a una cellula di comportarsi come una cellula del fegato, ad esempio, piuttosto che come una cellula del cervello.
Dopo oltre un decennio di sforzi, gli scienziati hanno scoperto come modificare gli strumenti di modifica del genoma per modificare alcuni segni epigenetici. Ciò rende possibile aggiungere un tipo di etichetta chimica chiamata gruppo metilico al DNA in posizioni precise, ad esempio per disattivare un gene o rimuovere gruppi metilici da un punto del genoma per attivare un gene.
“Inizialmente le applicazioni dell’editing epigenetico in clinica non erano chiare“, afferma l’epigenetista Marianne Rots del Centro medico universitario di Groningen nei Paesi Bassi. “I ricercatori erano preoccupati di quanto specifico o efficace sarebbe stato l’approccio”, dice, “e di quanto sarebbero durati i suoi effetti“.
Un dito sul genoma
Per rispondere a queste domande, Angelo Lombardo, ricercatore di terapia genica presso l’Istituto Scientifico San Raffaele di Milano, in Italia, e i suoi colleghi hanno utilizzato molecole chiamate proteine dito di zinco che, proprio come il sistema CRISPR-Cas9, possono essere progettate per legarsi a sequenze specifiche del genoma. Il team ha progettato una proteina zinco-dito che potrebbe legarsi al gene PCSK9 che è il bersaglio di diverse terapie esistenti per il colesterolo alto. Gli autori hanno poi fuso le loro proteine dito di zinco con pezzi di tre proteine coinvolte nel legame dei gruppi metilici al DNA.
Quel cocktail di frammenti è stato estratto da una serie di proteine che agiscono durante lo sviluppo embrionale, aggiungendo gruppi metilici per garantire che le sequenze virali in agguato nel genoma – reliquie di infezioni passate – vengano messe a tacere e rimangano tali per tutta la vita. “La speranza“, dice Lombardo, “era che gli effetti a lungo termine di quell’editing epigenetico naturale si trasmettessero al gene legato dalla proteina zinco-dito progettata dagli autori“.
Lavorando sui topi, il team ha utilizzato questo sistema per modificare il gene PCSk9. I livelli di colesterolo degli animali sono diminuiti entro un mese dal trattamento. Anche i loro livelli della proteina PCSK9 sono diminuiti e sono rimasti bassi per i 330 giorni in cui i ricercatori li hanno monitorati. “Gli effetti potrebbero durare più di un anno“, dice O’Geen, “dato che i livelli di PSCK9 dei roditori non hanno mostrato segni di ripresa alla fine dell’esperimento“.
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Una corsa all’epigenetica
“I risultati si aggiungeranno al già crescente entusiasmo per l’editing epigenetico. Più di dieci aziende sono impegnate nello sviluppo di terapie di editing epigenetico“, afferma Rots. “Alcuni hanno segnalato effetti a lungo termine nelle scimmie, ma non hanno ancora pubblicato i loro risultati su riviste sottoposte a revisione paritaria”.
E la Omega Therapeutics, una società di Cambridge, Massachusetts, sta conducendo una sperimentazione clinica di un editor epigenetico che silenzia MYC, un gene che è iperattivo in molti tumori ed è stato difficile da colpire utilizzando farmaci convenzionali. “È emozionante vedere come le cose sono esplose“, dice Rots.
Fonte:Nature
