La ricerca getta luce sul mistero del perché le donne sono molto più inclini alle malattie autoimmuni: una molecola prodotta da un cromosoma X in ogni cellula femminile può generare anticorpi contro i tessuti della donna.
In ogni cellula del corpo di una donna, un cromosoma X è disabilitato per garantire che da quella coppia di cromosomi vengano prodotti i giusti livelli di proteine. Ma il modo in cui il secondo cromosoma viene spento genera strutture molecolari sconosciute che possono innescare anticorpi (mostrati in rosso) che prendono di mira quelle strutture. Credito immagine: Emily Moskal/Università di Stanford
Tra i 24 e i 50 milioni di americani soffrono di una malattia autoimmune, una condizione in cui il sistema immunitario attacca i nostri stessi tessuti. Ben 4 persone su 5 sono donne.
L’artrite reumatoide, la sclerosi multipla e la sclerodermia sono esempi di malattie autoimmuni caratterizzate da rapporti asimmetrici tra donne e uomini. Il rapporto per il lupus è 9 a 1; per la sindrome di Sjogren è 19 a 1.
Gli scienziati della Stanford Medicine e i loro colleghi hanno ricondotto questa disparità alla caratteristica più fondamentale che differenzia biologicamente i mammiferi femmine dai maschi, favorendo forse un modo migliore per prevedere i disturbi autoimmuni prima che si sviluppino.
“Come medico praticante, vedo molti pazienti affetti da lupus e sclerodermia, perché questi disturbi autoimmuni si manifestano nella pelle”, ha affermato Howard Chang, MD, PhD, Professore di dermatologia e genetica e ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute. “La grande maggioranza di questi pazienti sono donne”.
Chang, Professore della Virginia e DK Ludwig nella ricerca sul cancro e Direttore del programma di medicina dell’RNA, è l’autore senior dello studio, pubblicato su Cell. La ricercatrice Diana Dou, PhD, è l autrice principale.
Il silenzio della seconda X
Le donne hanno una cosa troppo buona: si chiama cromosoma X.
In tutto il regno dei mammiferi il sesso biologico è determinato dalla presenza, in ogni cellula femminile, di due cromosomi X. Le cellule maschili racchiudono un solo cromosoma X, accoppiato con uno molto più corto denominato cromosoma Y.
Il tozzo cromosoma Y contiene solo una manciata di geni attivi. È del tutto possibile vivere una vita piena senza un cromosoma Y. In effetti, più della metà delle persone sulla Terra – le donne – sono prive di cromosomi Y e stanno bene. Ma nessuna cellula di mammifero, maschio o femmina, può sopravvivere senza almeno una copia del cromosoma X, che contiene molte centinaia di geni attivi che specificano le proteine.
Tuttavia, avere due cromosomi X rischia di produrre, in ogni cellula femminile, una quantità doppia della miriade di proteine specificate dal cromosoma X ma non da quello Y. Una sovrapproduzione così massiccia di così tante proteine sarebbe letale.
La natura ha ideato una soluzione intelligente, anche se complicata, chiamata inattivazione del cromosoma X. All’inizio dell’embriogenesi, ciascuna cellula della nascente femmina di mammifero prende la decisione indipendente di interrompere l’attività dell’uno o dell’altro dei suoi due cromosomi X. Una volta presa la decisione, questa viene trasmessa alla progenie di queste cellule nel feto in via di sviluppo. In questo modo, in una cellula femminile viene prodotta la stessa quantità di ciascuna proteina specificata dal cromosoma X come in una cellula maschile.
Come hanno scoperto i ricercatori, l’inattivazione del cromosoma X può portare a disturbi autoimmuni, sebbene anche altri fattori possano causare questi disturbi, motivo per cui a volte gli uomini li sviluppano.
Il grande pareggio
L’inattivazione del cromosoma X è ottenuta per gentile concessione di una molecola chiamata Xist. Il gene Xist è presente su tutti i cromosomi X, compreso quello singolo delle cellule maschili. Ma Xist stesso viene prodotto solo quando il cromosoma X su cui risiede il suo gene fa parte di una coppia XX abbinata e viene prodotto e distribuito su un solo membro di quella coppia.
Xist è costituito da RNA, una sostanza nota soprattutto per essere un messaggero ingenuo che trasporta le istruzioni dei geni per produrre proteine alle macchine intracellulari che le producono. Eppure l’RNA può fare molto di più che limitarsi a immagazzinare informazioni genetiche. Esistono tanti tipi diversi di molecole di cosiddetto RNA lungo non codificante (lncRNA) – lunghi tratti di RNA che non contengono istruzioni per produrre proteine – quanti sono i tipi di RNA che codificano le proteine. Queste molecole di lncRNA possono parcheggiarsi su tratti di cromosomi e modificare la probabilità che il meccanismo cellulare incaricato di leggere i geni in quelle posizioni lo faccia.
Xist, un tipo di lncRNA, è molto più lungo degli altri. Xist riveste lunghe sezioni di uno dei due cromosomi X di una cellula di mammifero femminile – ma sempre solo uno – tagliando la produzione di quel cromosoma a zero o quasi. L’altro cromosoma X, lasciato indisturbato, emette solo le istruzioni codificate dall’RNA sufficienti per mantenere la cellula in movimento.
“Ma l’annidamento di Xist nel cromosoma X in più genera strane combinazioni di lncRNA, proteine che si legano ad esso, altre proteine che si legano a quelle proteine e DNA a cui si aggrappano alcune di quelle proteine. Questi complessi possono innescare una forte risposta immunitaria”, hanno spiegato Chang e i suoi colleghi.
Nel 2015, il gruppo di Chang ha identificato quasi 100 proteine che si legavano a Xist o che si legavano a quelle proteine, consentendo collettivamente a questa molecola di ancorarsi lungo le regioni che specificano il gene del cromosoma X.
Esaminando questo “elenco delle parti” di Xist, Chang si rese conto che molte delle proteine collaboratrici di Xist erano note per essere associate a disturbi autoimmuni. I complessi RNA-proteina-DNA generati nel corso dell’inattivazione del cromosoma X potrebbero innescare il notoriamente alto tasso di autoimmunità nelle donne rispetto agli uomini? Quella domanda è stata l’impulso per il nuovo studio.
E se i maschi creassero Xist?
Per eliminare possibili cause concorrenti come l’azione ormonale femminile o la produzione anomala di proteine da parte del secondo cromosoma X presumibilmente silenziato, i ricercatori hanno lanciato la palla Xist nel campo maschile. Hanno cucito il gene Xist nei genomi di due diversi ceppi di topi da laboratorio maschi. Un ceppo è abbastanza suscettibile ai sintomi autoimmuni che imitano il lupus, con le femmine più sensibili dei maschi. L’altro resiste.
Il gene Xist inserito era stato modificato in due modi. Potrebbe essere attivato o disattivato con mezzi chimici, pompando Xist solo quando gli scienziati lo volevano. Anche il gene Xist è stato leggermente modificato in modo che il suo prodotto RNA non silenziasse più i geni del cromosoma del topo maschio in cui era stato cucito.
Il semplice inserimento del gene Xist modificato non ha avuto effetti evidenti sui topi. Ma lo Xist prodotto dal gene inserito, una volta attivato il gene, formava comunque complessi caratteristici con quasi tutte le proteine che in precedenza si era scoperto collaborare strettamente con Xist.
Ora, gli scienziati potrebbero chiedersi: un topo maschio bioingegnerizzato che è stato indotto a produrre Xist è più incline all’autoimmunità di un topo maschio normale, che non lo produce mai o di un maschio in cui il gene per Xist è stato inserito ma non attivato?
Iniettando una sostanza irritante nota per indurre una condizione autoimmune simile al lupus nel ceppo di topi sensibili, i ricercatori hanno potuto confrontare il suo effetto sui maschi che hanno prodotto Xist con il suo effetto sui maschi normali, che non ne hanno prodotto.
In questi topi sensibili, i maschi in cui è stato attivato il gene Xist hanno sviluppato un’autoimmunità simile al lupus a un tasso che si avvicina a quello delle femmine – e considerevolmente di più rispetto ai maschi non bioingegnerizzati.
L’assenza di autoimmunità in alcune femmine o in topi maschi attivati con Xist nel ceppo sensibile ha dimostrato che non solo l’attivazione di Xist, ma anche qualche tipo di stress dannoso per i tessuti (causato, in questo caso, dall’iniezione della sostanza irritante) è necessaria per ottenere la palla dell’autoimmunità che rotola.
Nel ceppo autoimmune-resistente, l’attivazione di Xist nei topi maschi bioingegnerizzati non è stata sufficiente per indurre l’autoimmunità, come potrebbe essere previsto dal fatto che in questo ceppo anche le femmine raramente sviluppano autoimmunità. Ciò suggerisce che affinché l’autoimmunità si sviluppi non solo l’attivazione di Xist, ma anche un background genetico appropriato.
“Questi vincoli sull’autoimmunità sono fortunati, perché se non ce ne fossero, tutte le donne potrebbero essere più suscettibili a sviluppare l’immunità“, ha osservato Chang.
Verso un migliore pannello di screening dell’autoimmunità
Un primo passo nello sviluppo dell’autoimmunità è la comparsa di autoanticorpi: anticorpi che prendono di mira i propri tessuti o prodotti cellulari. Un attento esame dei campioni di sangue di circa 100 pazienti con autoimmunità ha mostrato la presenza di autoanticorpi contro molti dei complessi associati a Xist. Alcuni di questi autoanticorpi erano specifici per l’una o l’altra malattia autoimmune, indicando la loro potenziale utilità nell’identificare particolari malattie autoimmuni emergenti prima che si sviluppino i sintomi. Gli autoanticorpi contro ancora altre proteine associate a Xist abbracciavano diversi disturbi, designandoli come possibili marcatori comuni di autoimmunità.
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“Ogni cellula del corpo di una donna produce Xist”, ha detto Chang. “Ma per diversi decenni abbiamo utilizzato una linea cellulare maschile come standard di riferimento. Quella linea cellulare maschile non ha prodotto né Xist né complessi Xist/proteina/DNA, né altre cellule sono state utilizzate da allora per il test. Quindi, tutti gli anticorpi anti-Xist-complesso di una paziente – un’enorme fonte di suscettibilità autoimmune delle donne – passano inosservati”.
Immagine Credit Public Domain.
Fonte: Università di Stanford
