Leucemia mieloide acuta-Immagine:l’espressione genica specifica del sottotipo LMA t(8;21) e l’accessibilità della cromatina sono stabilite nelle LSC. Credito: Nature Communications
Il mistero del perché la leucemia mieloide “ricomincia a crescere” dopo che la chemioterapia ha ucciso la maggior parte delle cellule maligne e di come la crescita possa essere bloccata da farmaci riutilizzati, è stato potenzialmente risolto attraverso una nuova ricerca.
Il midollo osseo dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta contiene una rara popolazione di cellule staminali leucemiche (LSC) che non crescono e quindi non vengono uccise dalla chemioterapia. Tuttavia, dopo il trattamento, queste cellule iniziano a crescere e a produrre cellule LMA, ma non è chiaro cosa abbia dato il via a questo processo.
Spiegano gli autori:
“La leucemia mieloide acuta (LMA) è causata da molteplici mutazioni che disregolano la crescita e la differenziazione delle cellule mieloidi. Le cellule adottano diverse reti di regolazione genetica specifiche per le singole mutazioni, mantenendo una popolazione di blasti in rapida proliferazione con conseguenze fatali per il paziente se non trattate. L’opzione terapeutica più comune è ancora la chemioterapia che prende di mira tali cellule. Tuttavia, i pazienti ospitano una popolazione di cellule staminali leucemiche quiescenti (LSC) che possono emergere dalla quiescenza per innescare una ricaduta dopo la terapia. I processi che consentono a tali cellule di ricrescere rimangono sconosciuti. Qui, esaminiamo il sottotipo LMA t(8;21) ben caratterizzato come modello per rispondere a questa domanda. Utilizzando quattro campioni LMA primari e un nuovo modello di xenotrapianto t(8;21) derivato dal paziente, mostriamo che le LSC t(8;21) attivano in modo anomalo le vie di segnalazione VEGF e IL-5. Entrambi i percorsi operano all’interno di un circuito regolatorio costituito dall’oncoproteina driver RUNX1::ETO e da un asse AP-1/GATA2 che consente alle LSC di rientrare nel ciclo cellulare preservando la capacità di autorinnovamento”.
In un nuovo studio pubblicato su Nature Communications, i ricercatori dell’Università di Birmingham, dell’Università di Newcastle e del Centro di oncologia pediatrica Princess Maxima, hanno studiato singole cellule di pazienti affetti da leucemia mieloide acuta t(8;21), un tipo specifico di cancro del sangue, per indagare su cosa ha fatto crescere le rare LSC t(8;21).
La Prof.ssa Constanze Bonifer dell’Istituto di scienze del cancro e genomica dell’Università di Birmingham, che ha condotto lo studio, ha dichiarato: “Le cellule staminali leucemiche normalmente sembrano addormentate, motivo per cui non vengono uccise dalla chemioterapia, ma abbiamo pensato che qualcosa dovesse indurle a iniziare a crescere”.
“Queste cellule sono molto rare e difficili da studiare, ma esaminando l’espressione genica in singole LSC abbiamo scoperto che vengono espressi geni che codificano per regolatori della crescitanormalmente non presenti nelle cellule mieloidi. Entrambi i tipi di cellule si trovano nel midollo osseo insieme alle cellule LMA, ma Le cellule staminali sane non rispondono ai loro segnali. Aumentando in modo anomalo questi regolatori della crescita, le cellule staminali leucemiche ora possono rispondere ai fattori di crescita presenti nel corpo e dire loro di crescere“, aggiunge.
Bloccare la crescita indesiderata delle cellule staminali
“I regolatori della crescita identificati in questo studio erano KDR, il recettore per la segnalazione VEGF che normalmente è espresso solo nei vasi sanguigni e il recettore IL-5 che normalmente è espresso solo sugli eosinofili. Inoltre, il VEGF, il fattore di crescita che lega il KDR, è stato espresso anche dalla leucemia, il che significa che potrebbe innescare la propria crescita”, spiegano gli autori.
Dopo aver identificato questi recettori, i ricercatori hanno confermato che, attivandoli in laboratorio, erano in grado di innescare la crescita delle cellule staminali. È importante sottolineare che i ricercatori hanno anche dimostrato che la crescita potrebbe essere bloccata in una piastra e nei topi riproponendo farmaci contro VEGF (Avastin, approvato per vari tumori solidi incluso il cancro del colon-retto) e la segnalazione di IL-5 (Fasenra, approvato per l’asma eosinofila).
Il Prof. Olaf Heidenreich dell’Università di Newcastle e del Centro di Oncologia Pediatrica Princess Maxima afferma: “Un risultato entusiasmante di questi studi è il fatto che l’espressione di questi recettori è specifica per questo particolare tipo di leucemia. Essi sono espressi come risultato della presenza di una specifica mutazione patogenetica che dà origine alla proteina onco-fusionale RUNX1:ETO che riprogramma la rete di regolazione genetica che definisce il modo in cui una cellula risponde ai segnali di crescita esterni”.
“Questo lavoro evidenzia la potenza dell’analisi di singole cellule per scavare in profondità in ciò che regola la crescita delle cellule LMA. Evidenzia anche il fatto che i sottotipi di LMA potrebbero dover essere trattati come entità separate“.
La prima autrice dello studio, Dr.ssa Sophie Kellaway, che ora sta continuando questa ricerca presso l’Università di Nottingham, afferma:“Eravamo molto entusiasti di trovare non uno, ma due bersagli nuovi e potenzialmente farmacologici per prevenire le ricadute in questi pazienti. Sapere che il cancro è tornato è una notizia devastante e vogliamo evitare che ciò accada. Sfortunatamente, poiché questi recettori erano così specifici, questa strategia funzionerebbe solo per la leucemia mieloide acuta e non è una bacchetta magica. Tuttavia, l’ispezione di altri dati di singole cellule provenienti da diversi sottotipi di leucemia mostra che anche altri percorsi di regolazione della crescita sono sovraregolati nella loro popolazione di cellule staminali. Speriamo ora di trovare quelli che possono essere colpiti in altri tipi di leucemia mieloide acuta”.
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La Dr.ssa Suzanne Rix, di Blood Cancer UK, ha dichiarato: “Il cancro del sangue è il terzo più grande killer del cancro nel Regno Unito e la leucemia mieloide acuta è una forma particolarmente aggressiva di cancro del sangue che può ripresentarsi anche dopo che i trattamenti iniziali hanno avuto successo. Questa ricerca scopre perché un tipo specifico di leucemia mieloide acuta può ripresentarsi e potrebbe portare allo sviluppo di nuovi trattamenti con il potenziale per impedire la recidiva del cancro, dando nuova speranza alle persone colpite da questa specifica forma di leucemia. Tuttavia, ulteriori informazioni sono necessarie per vedere se un approccio simile potrebbe essere adottato per altre forme di leucemia mieloide acuta e, più in generale, sono disperatamente necessarie molte più ricerche per sviluppare trattamenti efficaci e più delicati per tutti i tumori del sangue”.
Fonte: Nature Communications
