I ricercatori dell’UT Southwestern Medical Center hanno identificato un composto molecolare sperimentale che ha migliorato la sopravvivenza tra modelli cellulari e modelli murini di sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la malattia neurodegenerativa fatale. I loro risultati, riportati su Cell Death & Disease, sono promettenti per il potenziale sviluppo di trattamenti per la SLA, che non dispone di una terapia efficace.
“Questo studio farà avanzare significativamente il campo della SLA fornendo un composto leader e un percorso di segnalazione per indagini future“, ha affermato il leader dello studio Chun-Li Zhang, Ph.D., Professore di biologia molecolare e studioso di biomedicina WW Caruth, Jr. Ricerca presso UT Southwestern. Il Dottor Zhang è anche un ricercatore presso il Peter O’Donnell Jr. Brain Institute dell’UTSW.
La SLA, conosciuta anche come malattia di Lou Gehrig, colpisce centinaia di migliaia di persone in tutto il mondo. Con esordio nella mezza età, la SLA uccide nel tempo i motoneuroni, privando gradualmente i pazienti della capacità di camminare, parlare, deglutire e respirare. “L’aspettativa di vita va dai due ai cinque anni dopo la diagnosi e non è cambiata nonostante decenni di ricerca“, ha spiegato il Dottor Zhang.
Alla ricerca di potenziali terapie che potrebbero prolungare la vita dei pazienti affetti da SLA, il Dottor Zhang e i suoi colleghi hanno testato i composti di una libreria farmaceutica su un modello cellulare di SLA. Poiché è impossibile campionare i motoneuroni direttamente dai pazienti affetti da SLA, studi precedenti hanno ampiamente utilizzato neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti. “Tuttavia”, ha detto il Dottor Zhang, “questi neuroni sono stati riportati allo stadio embrionale, perdendo i cambiamenti legati all’età“.
Per il nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato un approccio diverso che ha convertito le cellule della pelle dei pazienti affetti da SLA in motoneuroni che portavano segni di invecchiamento, fornendo un modello più realistico. Dopo aver somministrato a queste cellule circa 2.000 composti, i ricercatori ne hanno identificato uno promettente che hanno soprannominato Hit3.
Questo composto ha invertito alcuni dei cambiamenti morfologici legati alla SLA nelle cellule, facendo sì che crescessero corpi cellulari più grandi, sviluppassero ramificazioni più complicate nelle loro estensioni, formassero più connessioni con le cellule muscolari e vivessero significativamente più a lungo rispetto alle cellule che non avevano ricevuto Hit3.
Uno sguardo più attento ha mostrato che Hit3 agisce sulle proteine cellulari chiamate MAP4K, che svolgono un ruolo chiave nelle risposte delle cellule allo stress. Una volta attivate, le MAP4K regolano una cascata di altre proteine coinvolte in questo ruolo, un percorso molecolare che appare fondamentale nel decidere se i motoneuroni vivono o muoiono ed è stato implicato nella SLA e in altre malattie neurodegenerative.
Per determinare quale effetto la manipolazione di questo percorso potrebbe avere sui modelli animali di SLA, i ricercatori hanno somministrato ai topi che avevano mutazioni in un gene chiamato SOD1 – considerata la forma più aggressiva di SLA – un composto correlato a Hit3 chiamato MAP4Ki. I topi che non avevano ricevuto questo composto avevano una drammatica perdita di motoneuroni e morivano in media dopo 129 giorni. Tuttavia, i topi che hanno ricevuto MAP4Ki hanno mantenuto un numero significativamente maggiore di motoneuroni e hanno vissuto dieci giorni in più.
“Anche se MAP4Ki ha prolungato la sopravvivenza solo di un breve periodo, i nostri risultati suggeriscono che i trattamenti che bloccano il percorso MAP4K potrebbero un giorno essere utili dal punto di vista terapeutico”, ha detto il Dottor Zhang.
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“Poiché MAP4Ki non è ottimizzato per l’uso farmaceutico – si degrada rapidamente e non può attraversare la barriera emato-encefalica, limitandone l’assorbimento – questo composto ha uno spazio significativo per manipolazioni chimiche che potrebbero migliorare la sua attività”, ha detto il Dottor Zhang. “Inoltre”, ha osservato, “poiché il target del percorso MAP4K si è rivelato promettente, i ricercatori potrebbero eventualmente sviluppare altri farmaci progettati per influenzare questo percorso con maggiore successo. La speranza è che ciò possa potenzialmente estendere la durata della vita dei pazienti affetti da SLA“.
Immagine Credit Public Domain.
Fonte:Cell Death & Disease
