Un recente studio sulla trasduzione del segnale e sulla terapia mirata ha riassunto la struttura degli inflammasomi e il loro ruolo nelle malattie. Questo studio ha anche esplorato il potenziale terapeutico degli inflammasomi contro diverse condizioni.
Studio: “Il ruolo degli inflammasomi nelle malattie umane e il loro potenziale come bersagli terapeutici”. Credito di immagine: Gorodenkoff/Shutterstock.com.
Cosa sono gli inflammasomi?
Le risposte immunitarie innate proteggono gli esseri umani da sostanze irritanti ambientali, agenti patogeni e danni ai tessuti.
Questo meccanismo di protezione è in parte associato all’innesco dell’infiammazione dopo il riconoscimento di una componente patogena estranea nell’organismo. La risposta infiammatoria è causata da grandi complessi proteici noti come inflammasomi.
Nel 1985, Hanazawa e colleghi rivelarono che l’esposizione al lipopolisaccaride (LPS) innesca la produzione di interleuchina-1 (IL-1) nei macrofagi peritoneali murini.
Tuttavia, il termine inflammasoma è stato coniato solo nel 2002. Il primo inflammasoma, vale a dire NACHT, LRR e proteina 1 contenente domini PYD (NLRP1), è stato identificato nello stesso anno.
La struttura generale degli inflammasomi
Gli scienziati hanno scoperto le strutture delle molecole NLRP1, NLRP3, NLRC4 e AIM2. Nel caso del gene umano NLRP1, sono state trovate molteplici varianti di trascrizione con splicing alternativo che codificano fino a cinque isoforme distinte. L’isoforma più lunga è codificata dalla variante 1 della trascrizione NLRP1, nota come isoforma 1. Questa isoforma contiene molti domini conservativi tra cui PYD (dominio della morte di Pyrin), dominio NOD2_WH (NOD2 elica alata), dominio NACHT, dominio LRR_RI (LRR, sottofamiglia simile a RI dell’inibitore della ribonucleasi), dominio FIIND (funzione per trovare) e NLRC4_HD2 (NLRC4) dominio elicoidale).
Rispetto all’isoforma 1, l’isoforma 2 è priva di un segmento interno del dominio FIIND; mentre l’isoforma 3 manca di un segmento interno nel dominio LRR_RI. Nel caso dell’isoforma 4, due segmenti interni sono assenti nei domini FIIND e LRR_RI. L’isoforma 5 mostrava un C-terminale più corto e distinto. La differenza funzionale in queste isoforme dovrà essere chiarita in studi futuri. Il polimorfismo a singolo nucleotide nel genoma è stato associato a malattie specifiche.
Ad esempio, rs11651270 (M1184V) è stato collegato alle manifestazioni dell’asma.
Immagine: inflammasoma-Credit Public Domain.
Allo stesso modo, i geni umani NLRP3, NLRC4 e AIM2 contengono molte varianti di trascrizione con splicing alternativo. Va notato che gli inflammasomi NLRP9 differiscono notevolmente dagli altri inflammasomi.
Ruolo importante degli inflammasomi nelle malattie
Diversi studi hanno stabilito una solida associazione tra inflammasomi e varie malattie autoimmuni e autoinfiammatorie, come disordini metabolici, malattie cardiovascolari e malattie neurodegenerative.
Diverse malattie cardiovascolari si sviluppano a causa dell’infiammazione e dell’attività aberrante dell’inflammasoma. Nel caso dell’aterosclerosi, l’attivazione dell’inflammasoma provoca un’elevata produzione di IL-18 che contribuisce alla patologia della malattia.
L’aumento dei livelli di lipoproteine a bassa densità (LDL) e di acidi grassi liberi (FFA) nel sangue innesca la produzione di pro-IL-1β. Il CD36 innesca la cristallizzazione del colesterolo e l’internalizzazione delle LDL ossidate, che attiva l’inflammasoma NLRP3 attraverso la compromissione fagolisosomiale. Questo studio implica che LDL e FFA agiscono come segnali di attivazione dell’inflammasoma.
Molti esperimenti su animali in vivo hanno indicato una sovraregolazione cardiaca di NLRP3 indotta dall’ipertensione. Questi esperimenti hanno osservato che la costrizione aortica trasversale (TAC) migliora l’attività di NLRP3 e caspasi-1 nei cardiomiociti.
Pertanto, il sito di attivazione originale di NLRP3 potrebbe essere i cardiomiociti. Oltre all’ipertensione, gli inflammasomi regolano anche la propagazione del tromboembolismo venoso (TEV).
NLRP3 è espresso nella microglia, nei neuroni, negli astrociti e negli oligodendrociti. Questo inflammasoma è stato associato a diverse patologie cerebrali tra cui il morbo di Alzheimer (AD), la sclerosi multipla (SM), il morbo di Parkinson (PD), la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e le infezioni del sistema nervoso centrale (SNC).
Recentemente, l’attivazione dell’inflammasoma è stata correlata con un aumento del rischio di deficit cognitivi nei pazienti con AD.
Gli studi hanno dimostrato che le proteine funzionali NLRP3 sono associate alla neuroinfiammazione delle malattie neurodegenerative. Tuttavia, l’esatto meccanismo d’azione non è ancora chiaro. È importante capire se diversi inflammasomi agiscono in sinergia o indipendentemente per l’attivazione della malattia.
La patogenesi di numerosi disturbi respiratori, tra cui la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), l’asma, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e l’infezione polmonare, è associata agli inflammasomi.
Ad esempio, nei pazienti asmatici è stata riscontrata un’espressione sovraregolata dei geni NLRP3 e IL – 1β. Oltre alle malattie sopra menzionate, diversi inflammasomi sono stati associati alla manifestazione di disturbi digestivi, urogenitali e del sistema sanguigno e linfatico.
Sviluppo di una terapia mirata all’inflammasoma
Sono stati identificati molti inflammasomi collegati a varie malattie. Pertanto, le vie di segnalazione dell’inflammasoma potrebbero essere utilizzate come potenziali bersagli terapeutici per lo sviluppo di nuovi trattamenti.
Allo stato attuale, diversi farmaci che prendono di mira i percorsi correlati all’inflammasoma hanno ricevuto l’approvazione per l’uso commerciale. Tuttavia, nessuno dei farmaci prende di mira direttamente gli inflammasomi.
Recentemente, gli scienziati si sono concentrati sullo sviluppo di inibitori delle proteine sensori dell’inflammasoma per scopi terapeutici. È stato scoperto che Tranilast, un farmaco usato per trattare le allergie, previene l’assemblaggio di NLRP3 tramite il legame diretto al dominio NACHT.
Altri farmaci o composti disponibili che inibiscono gli inflammasomi sono CY-09, N-benzil 5- (analoghi del 4-sulfamoilbenzilidene-2-tioxotiazolidin-4-one), oridonina e tetraidrochinolina.
Uno studio recente ha riportato che diversi composti bioattivi estratti da piante medicinali possono inibire l’inflammasoma NLRP3 o AIM2.
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Ad esempio, il Costunolide è un composto bioattivo estratto dalla Saussurea lappa, un’erba medicinale, che può legarsi al Cys598 nel dominio NACHT di NLRP3.
Sia gli studi di laboratorio che quelli clinici hanno osservato risultati promettenti durante la valutazione delle strategie mirate all’inflammasoma. Considerando il ruolo degli inflammasomi in molteplici malattie, è necessario esplorarlo per sviluppare in futuro strategie di trattamento più innovative.