Cancro-Immagine Credit Public Domain-
Ogni volta che una cellula tumorale si divide, subisce danni alle proprie molecole di DNA. I ricercatori, tra cui Gaorav Gupta, MD, Ph.D., Professore associato presso il Dipartimento di Radioterapia Oncologica presso la Scuola di Medicina dell’UNC, si chiedono da tempo come i tumori riescano a eludere il rilevamento da parte delle difese dell’organismo, nonostante il sistema immunitario sia attivo e controlli costantemente le cellule che mostrano danni al DNA.
Nuove scoperte del laboratorio di Gupta, pubblicate su Nature, mostrano come il percorso cGAS-STING, un percorso all’interno delle cellule essenziale per attivare la risposta immunitaria infiammatoria, viene attivato per prevenire la formazione del cancro rilevando il danno al DNA all’interno delle cellule. Nel processo, il gruppo di ricerca ha scoperto la “chiave” che “sblocca” il percorso cGAS/STING, che normalmente è disattivato per prevenire un’infiammazione eccessiva in condizioni sane.
“I nostri risultati suggeriscono che la perdita di questo percorso potrebbe essere ciò che consente alle cellule del cancro al seno di resistere ad alti livelli di danno al DNA senza essere riconosciute dal sistema immunitario“, ha affermato Gupta, che è anche Professore associato presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica e membro dell’UNC Lineberger Cancer Center. “Siamo molto interessati a identificare modi per riattivare questo percorso per trattare e potenzialmente anche prevenire lo sviluppo del cancro“, ha detto il ricercatore.
La chiave per liberare cGAS
Un enzima chiamato GMP-AMP sintasi ciclico (cGAS) è ben noto per il suo ruolo di messaggero per il sistema immunitario. I virus del DNA a doppio filamento, come l’herpes simplex e la varicella, e le cellule danneggiate dal DNA sono percepiti come minacce e rifiuti per il corpo. In risposta, il cGAS ha il compito di invitare il sistema immunitario a individuare la minaccia ed eliminarla dal corpo.
Nel 2020, Robert McGinty, MD, Ph.D. presso la Scuola di Farmacia dell’UNC Eshelman, Pengda Liu, Ph.D. e Qi Zhang, Ph.D., del Dipartimento di Biochimica e Biofisica dell’UNC, sono stati tra i primi gruppi di ricerca a fare una scoperta fondamentale su cGAS. Il loro articolo, pubblicato su Science, ha rivelato che cGAS è “bloccato” nel tentativo di impedire al corpo di scatenare la risposta immunitaria infiammatoria a meno che non sia assolutamente necessario.
“cGAS è in uno stato ‘spento’ perché ha un’affinità molto più forte con le molecole degli istoni, che sono proteine attorno alle quali è impacchettato il nostro DNA, che con il DNA stesso“, ha detto Gupta. “Si può pensare al cGAS come se fosse bloccato a causa del suo legame con gli istoni, incapace di svolgere il suo compito di riconoscere il DNA a meno che non venga liberato da qualche chiave“.
Alla luce delle scoperte dei suoi colleghi, Gupta li ha contattati per testare una nuova ipotesi, utilizzando i test che avevano precedentemente sviluppato e utilizzato in quegli studi.
Il laboratorio di Gupta era curioso di sapere se una proteina studiata nel suo laboratorio, MRE11, nota per riconoscere frammenti rotti di DNA, potesse anche essere la chiave che rilascia cGAS dalla sua prigione istonica. In effetti, i ricercatori hanno scoperto che MRE11, nel processo di riconoscimento e legame con il DNA rotto, rilascia contemporaneamente cGAS dagli istoni.
“Questa scoperta è stata affascinante perché MRE11 era noto per rilevare e riparare i danni al DNA, ma le prove che ho scoperto indicavano che MRE11 svolge un ruolo diverso, vale a dire nell’attivazione del sistema immunitario innato“, ha affermato Min-Guk Cho, Ph.D., ricercatore post-dottorato e collega nel laboratorio di Gupta e co-primo autore dell’articolo.
La connessione tra infiammazione e morte cellulare
I ricercatori hanno anche scoperto che quando MRE11 e cGAS interagiscono tra loro, danno inizio a una forma specializzata di morte cellulare chiamata necroptosi. A differenza di altre forme di morte cellulare, la necroptosi provoca la morte delle cellule in un modo che innesca l’attivazione immunitaria, rendendo più facile per il corpo avviare uno sforzo a tutto campo.
“Collegare Mre11 e cGAS all’attivazione della necroptosi è un modo molto efficace per sopprimere la formazione del tumore“, ha affermato Gupta. “Quando MRE11 e cGAS vengono attivati da una cellula precancerosa danneggiata, cooperano per attivare una forma di morte cellulare che potenzia il sistema immunitario, per aiutare i nostri corpi a eliminare le cellule prima che si sviluppino in un cancro“.
Futuri trattamenti clinici e collaborazioni
Gupta e colleghi dell’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center stanno arruolando attivamente pazienti per una sperimentazione clinica presso l’UNC per esaminare la combinazione di radiazioni e immunoterapia come mezzo per trattare alcuni tipi di cancro al seno.
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Con queste nuove informazioni a disposizione, i ricercatori vedranno se il percorso è più o meno reattivo a queste terapie o se tipi specifici di terapie possono coinvolgere in modo più efficace questo percorso e portare a risultati clinici migliori.
Fonte:Nature
