I ricercatori hanno scoperto che una proteina chiamata α-sinucleina fosforilata, associata a diverse malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson e la demenza a corpi di Lewy, è coinvolta anche nei normali processi di comunicazione tra i neuroni in un cervello sano.
Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Neuron.
La fosforilazione è un processo in cui uno ione fosfato viene aggiunto a uno specifico amminoacido, o elemento costitutivo, di una proteina, in questo caso la proteina α-sinucleina. Questa aggiunta può cambiare la forma di quella proteina, facendole cambiare il suo livello di attività.
La maggior parte degli studi sull’α-sinucleina fosforilata hanno studiato il suo ruolo in alcuni disturbi neurologici come il morbo di Parkinson e la demenza da corpi di Lewy, dove si accumula in grumi proteici chiamati corpi di Lewy. Si ritiene che questi grumi siano tossici per i neuroni e una delle ipotesi prevalenti è che la fosforilazione della proteina α-sinucleina scateni queste malattie.
“Nella maggior parte degli studi condotti fino ad oggi, si ritiene che la semplice presenza della fosforilazione dell’α-sinucleina sia un indicatore di patologia per alcuni disturbi, come il morbo di Parkinson e la demenza a corpi di Lewy“, ha affermato Beth-Anne Sieber, Ph.D., Direttrice del programma, NINDS. “Recentemente, c’è stato un notevole interesse nello sviluppo di farmaci che prevengano la fosforilazione dell’α-sinucleina come modo per trattare questi disturbi. Questi risultati mettono in discussione le attuali ipotesi su come questi disturbi possano avere origine nel cervello e potrebbero fornire informazioni su come potremmo trattarli meglio“.
Un precedente lavoro del laboratorio di Subhojit Roy, MD, Ph.D., Professore presso l’Università della California, San Diego e autore senior dello studio, suggeriva che in un cervello sano, la proteina α-sinucleina attenua l’eccessiva attivazione neuronale per regolare la comunicazione neuronale. Esplorando questa teoria, il gruppo di Roy ha scoperto inaspettatamente che la fosforilazione era necessaria per la normale funzione dell’α-sinucleina.
Utilizzando una strategia di modellazione molecolare per osservare la struttura dell’α-sinucleina, Roy e i suoi colleghi guidati dal ricercatore post-dottorato Leonardo Parra-Rivas, Ph.D. hanno scoperto che quando l’α-sinucleina viene fosforilata, la sua struttura cambia in modo da promuovere le interazioni con altre proteine nel cervello sano.
Inoltre, i ricdercatori hanno osservato un’associazione tra l’aumento dell’attività neurale elettricamente o chimicamente e un aumento della quantità di α-sinucleina fosforilata sia nelle cellule in coltura che nel tessuto cerebrale del topo. Questa scoperta suggerisce che potrebbe esserci una relazione tra l’attività sinaptica e la fosforilazione dell’α-sinucleina.
Inoltre, gli esperimenti mostrano che la fosforilazione è necessaria affinché l’α-sinucleina svolga il suo ruolo nell’assemblare una rete di proteine che legano le vescicole sinaptiche – tasche che rilasciano sostanze chimiche che consentono ai neuroni di comunicare tra loro e con le altre cellule – e per rallentare l’attività neuronale. Pertanto, l’α-sinucleina fosforilata agisce quasi come un meccanismo di freno o frizione per tenere sotto controllo l’attività in alcuni circuiti neuronali, suggerendo che potrebbe avere un ruolo nel cervello sano, che non era stato precedentemente studiato.
“Col senno di poi, non avevamo considerato la fosforilazione della sinucleina nel modo giusto”, ha detto Roy. “Prendiamo ad esempio i circuiti del bulbo olfattivo, che secondo i nostri dati ha alti livelli di α-sinucleina fosforilata. Il naso non smette mai di annusare, quindi deve essere sempre attivo. Un’ipotesi è che la fosforilazione della sinucleina possa essersi evoluta come meccanismo di sicurezza per proteggere i circuiti neuronali che devono essere iperattivi“.
La presenza costante della fosforilazione dell’α-sinucleina in alcune regioni del cervello potrebbe riflettere la necessità di questo stato biochimico in quelle aree. Sono necessari ulteriori studi per comprendere come eventi a frequenza relativamente bassa in un cervello sano, se accumulati nel corso della vita, possano innescare l’accumulo patologico di α-sinucleina nei corpi di Lewy, portando alla malattia di Parkinson e alle demenze da corpi di Lewy.
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Inoltre, le terapie progettate per bloccare la fosforilazione dell’α-sinucleina stessa potrebbero dover considerare le conseguenze avverse involontarie del blocco di un processo che potrebbe aiutare a mantenere funzionali i neuroni durante i periodi di massima attività.
Fonte: Neuron
