La sepsi, quando un’infezione fa sì che il sistema immunitario colpisca in modo improprio il corpo, è una delle principali cause di morte in terapia intensiva.
Sebbene molti studi abbiano esaminato le dinamiche che portano alla sepsi, le molecole del sistema immunitario che si ritiene producano danni significativi all’organismo – le citochine – non sono state completamente comprese. Queste proteine aiutano a controllare l’infiammazione, ma quando il sistema immunitario risponde in modo più aggressivo del dovuto, può rilasciare una “tempesta di citochine” su tutti i tessuti, causando lesioni ai tessuti, insufficienza d’organo e morte.
Per comprendere meglio la sepsi e il ruolo delle citochine, i ricercatori della Pritzker School of Molecular Engineering (PME) dell’Università di Chicago hanno misurato l’espressione genica nei tessuti e negli organi colpiti dalla sepsi in un modello murino. Hanno poi misurato il modo in cui quegli stessi tessuti venivano colpiti da coppie di citochine. Questo lavoro è stato condotto da Michihiro Takahama, ex borsista post-dottorato nel laboratorio Chevrier, che ora è assistente Professore all’Università di Osaka in Giappone.
Sorprendentemente, i ricercatori hanno scoperto che tre coppie di citochine erano responsabili della maggior parte della risposta dannosa del corpo alla sepsi.
“Abbiamo creato la prima mappa dell’effetto della sepsi a livello di organismo e scoperto una gerarchia all’interno della tempesta di citochine“, ha affermato l’Ass. Prof. Nicolas Chevrier, coautore della ricerca. “E nonostante la natura caotica della tempesta, la regola che può spiegare questo caos si è rivelata molto più semplice di quanto pensassimo“.
I risultati, che potrebbero portare a nuove terapie per questa condizione, sono stati pubblicati su Nature Immunology.
Misurazione dell’espressione genica nei tessuti
Sebbene la sepsi possa essere trattata con antibiotici, può portare a shock settico e morte. Secondo i Centers for Disease Control, una persona su tre che muore in Ospedale ha avuto la sepsi.
Per Chevrier, che mira a scoprire le regole che governano il comportamento del sistema immunitario in tutto il corpo, affrontare i fattori complicati di una risposta immunitaria disregolata come nella sepsi, è la chiave per comprendere il sistema nel suo complesso.
“Conosciamo i sintomi della sepsi, ma la maggior parte delle informazioni che abbiamo provengono da prelievi di sangue“, ha detto il ricercatore. “La conoscenza che mancava di più era ciò che accadeva all’interno dei tessuti a livello cellulare e molecolare”.
Per comprendere meglio la risposta dell’intero corpo alla sepsi, Chevrier e il suo team hanno misurato le espressioni genetiche nei tessuti in modelli murini affetti da sepsi. Sono state effettuate misurazioni su tutti gli organi, tra cui cervello, cuore e pelle, in sei punti nel tempo, per comprendere meglio la natura dinamica della condizione. Il team ha identificato più di 10.000 geni espressi in tutto il corpo, che comprendono quasi la metà di tutti i geni presenti nel genoma del topo.
Il team si è poi chiesto quanta parte di questa espressione genetica potesse essere attribuibile alle citochine. È noto che alti livelli di citochine nei pazienti con sepsi sono associati a scarsi risultati, ma i ricercatori non sapevano quali cellule e percorsi fossero colpiti in ciascun tessuto. “È difficile distinguere gli effetti delle citochine, che possono avere molte attività a seconda delle miscele di citochine presenti in un dato tessuto e contesto cellulare“, ha detto Chevrier.
Per cercare di capire quali citochine fossero responsabili del danno tissutale, il team si è concentrato su sei citochine note per svolgere un ruolo nella sepsi, esaminandole una per una.
Curiosamente, hanno scoperto che nessun effetto delle singole citochine poteva spiegare gli effetti a livello di organismo osservati nella sepsi. Ma quando hanno iniziato a studiarle in combinazioni a coppie, hanno scoperto che tre citochine (IL-18, IFN-γ, IL-1β) accoppiate con la citochina TNF mostravano lo stesso effetto sull’espressione genica nei tessuti della sepsi.
Test per verificare il principio negli esseri umani
Il team ha utilizzato l’espressione genica dell’intero tessuto – PME-seq – e le analisi trascrittomiche spaziali per mappare gli effetti di queste coppie di citochine su quasi 200 tipi di cellule in tutto il corpo, mostrando il vasto effetto della sepsi sui tessuti.
In tal modo, hanno scoperto che i tessuti non linfoidi tornavano alla normalità più velocemente dei tessuti linfoidi, il che potrebbe aiutare a spiegare perché i pazienti che sopravvivono alla sepsi devono ancora affrontare tassi di sopravvivenza inferiori negli anni successivi a causa del funzionamento compromesso del sistema immunitario.
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Successivamente, Chevrier verificherà se questo principio della coppia di citochine è vero anche nel tessuto umano. Se così fosse, potrebbe portare a nuove strade terapeutiche per la sepsi. Sebbene gli scienziati abbiano progettato bloccanti delle citochine per trattare condizioni come la sepsi, nella maggior parte dei casi non hanno avuto successo. “Forse“, dice Chevrier, “l’uso di combinazioni di bloccanti per queste citochine specifiche potrebbe essere la chiave del successo“.
Fonte: Nature Immunology
