Neurodegenerazione-Immagine:il deficit di Notch3 provoca disfunzione vascolare dovuta a ridotta contrattilità. Immunofluorescenza della catena leggera della miosina fosforilata 2 (pMLC2-rosso). Le frecce bianche evidenziano alfa-SMA (verde), le frecce gialle evidenziano pMLC (rosso). Crediti: Luisa Iruela-Arispe, Ph.D./Northwestern University-
Secondo un recente studio della Northwestern Medicine pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, la ridotta attività di una specifica via di segnalazione nei vasi cerebrali è stata collegata a un declino della funzione vascolare e alla successiva neurodegenerazione.
Lo studio è il primo a dimostrare che la ridotta attività della via di segnalazione Notch3 può essere utilizzata come biomarcatore per l’invecchiamento vascolare e la neurodegenerazione, risultati che potrebbero aiutare a orientare lo sviluppo di terapie mirate per prevenire e curare le malattie neurodegenerative legate all’età, secondo Luisa Iruela-Arispe, Ph.D., Presidente e Stephen Walter Ranson Professore di biologia cellulare e dello sviluppo e autore senior dello studio.
“Il nostro obiettivo iniziale era quello di catturare i cambiamenti nel sistema vascolare cerebrale associati all’invecchiamento. Lo studio è fondamentale perché fornisce informazioni relative all’invecchiamento fisiologico in assenza di altre patologie confondenti“, ha affermato Arispe, che è anche membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University.
Una conseguenza del normale invecchiamento fisiologico è il progressivo declino del funzionamento di diversi sistemi di organi, compreso il sistema vascolare, che successivamente riduce il flusso sanguigno al cervello, portando alla demenza vascolare e alla neurodegenerazione.
I pazienti con demenza vascolare sperimentano declino cognitivo, perdita di memoria e cambiamenti nel comportamento. Tuttavia, i meccanismi alla base della demenza vascolare che causano questa cascata di sintomi non sono ben compresi.
“L’intricata co-dipendenza tra la funzione cerebrale e il sistema vascolare è stata ben riconosciuta da medici e scienziati, ma il modo in cui l’invecchiamento del sistema vascolare influisce sul cervello è meno compreso”, ha detto Arispe.
Utilizzando la trascrittomica unicellulare per studiare i vasi cerebrali di esseri umani e topi giovani e anziani, gli scienziati hanno scoperto nei topi anziani un notevole calo nell’attivazione della via di segnalazione Notch3. La segnalazione Notch3 costituisce uno dei quattro recettori Notch, essenziali per lo sviluppo cellulare e la risposta ai fattori di stress cellulari.
Ulteriori analisi trascrittomiche e scansioni MRI dei vasi sanguigni sia di topo che umani hanno rivelato che la riduzione della segnalazione Notch3 alterava la regolazione del calcio e impediva ai vasi sanguigni di contrarsi adeguatamente, il che contribuiva a molteplici disturbi vascolari, tra cui dilatazione, microaneurismi e diminuzione del flusso sanguigno al cervello.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che questi disturbi vascolari impedivano il corretto flusso glinfatico o l’eliminazione dei rifiuti e del fluido extracellulare in eccesso dal sistema nervoso centrale.
Secondo gli autori, queste caratteristiche patologiche sono osservate anche in pazienti con CADASIL (arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia), un raro tipo ereditario di malattia vascolare che causa demenza ed è anche associato a mutazioni Notch3.
“Il fatto che abbiamo identificato Notch3 come il principale percorso alterato dall’invecchiamento è stato importante a causa della sua nota associazione con la demenza vascolare ereditaria”, ha detto Arispe.
Secondo Arispe, i risultati del suo team sono essenziali per migliorare la comprensione di ciò che causa il normale invecchiamento fisiologico senza ulteriori fattori cofondanti e confermano Notch3 come biomarcatore dell’invecchiamento vascolare.
Arispe ha affermato che il suo team e i suoi collaboratori sono ora particolarmente interessati a determinare se intervenire per aumentare la segnalazione Notch3 nelle piccole cellule muscolari situate nella parete dei vasi sanguigni possa ringiovanire la contrattilità, e sperano anche di sviluppare modelli più appropriati di CADASIL per confrontarli in modo più accurato con la progressiva perdita della funzione Notch3 con l’invecchiamento.
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“Il mio gruppo di ricerca apprezza estremamente la comunità di medici e scienziati di Feinberg e del nostro ampio gruppo di collaboratori che hanno contribuito così tanto a questo studio e hanno facilitato l’estensione di questi risultati ai pazienti“, ha affermato Arispe.
Fonte:Journal of Clinical Investigation
