Cancro al seno-Immagine:Songnan Wang (a sinistra) e Lingyin Li (a destra) Crediti: Lingyin Li e Songnan Wang-
Nonostante le promesse, le immunoterapie non riescono a curare molti tumori, compreso oltre l’80% di alcuni dei tumori al seno più avanzati. E molte di quelle pazienti che rispondono, alla fine sperimentano comunque metastasi. Una nuova ricerca della Stanford University e dell’Arc Institute ha rivelato un modo migliore per prevedere e migliorare le risposte di queste pazienti.
Un team guidato da Lingyin Li, Professore associato di biochimica a Stanford e Arc Core Investigator, ha scoperto che una proteina chiamata ENPP1 agisce come un interruttore on/off che controlla la capacità del cancro al seno sia di resistere all’immunoterapia che di metastatizzare.
Lo studio, pubblicato il 20 dicembre negli Atti della National Academy of Sciences, ha dimostrato che l’ENPP1 è prodotto dalle cellule tumorali e dalle cellule sane all’interno e attorno al tumore e che livelli elevati di ENPP1 nelle pazienti, sono collegati alla resistenza all’immunoterapia e alle successive metastasi.
La ricerca potrebbe portare a nuove immunoterapie più efficaci e aiutare i medici a prevedere meglio la risposta dei pazienti ai farmaci esistenti. “Il nostro studio dovrebbe offrire speranza a tutti”, ha detto Li, che è anche studioso dell’Istituto Sarafan ChEM-H.
Scongelamento dei tumori freddi
Le immunoterapie, come Pembrolizumab (Keytruda), funzionano bloccando un’interazione di attenuazione immunitaria tra una cellula tumorale e una cellula T, una sorta di cellula immunitaria. Perché questo sia efficace, però, le cellule T devono permeare il tumore. I cosiddetti “tumori caldi” come il melanoma e un sottogruppo di cancro ai polmoni, sono curabili attraverso immunoterapie, ma molti altri, come i tumori al seno e al pancreas, sono “freddi”, privi di infiltrazione di cellule T.
Nella sua ricerca per rendere caldi i tumori freddi, Li si è concentrato su cGAMP, una molecola che le cellule producono quando il loro DNA è danneggiato, cosa che accade quando una cellula diventa cancerosa. Se lasciato intatta, cGAMP attiva una risposta immunitaria attraverso il cosiddetto percorso STING, che può contribuire a rendere caldo un tumore.
Li aveva scoperto in precedenza che cGAMP viene esportato all’esterno delle cellule, ma spesso, prima che possa innescare una risposta, una proteina chiamata ENPP1 mastica questi segnali molecolari di “pericolo“. “ENPP1“, ha proposto il ricercatore, “aiuta a mantenere freddi i tumori freddi”.
Livelli elevati di ENPP1 sono correlati a una prognosi sfavorevole in molti tumori, ma la proteina può svolgere molte azioni nel corpo, quindi Li ha deciso di determinare se la sua capacità di masticare cGAMP è alla base del suo significato clinico.
Un interruttore di accensione/spegnimento
Li ha iniziato a collaborare con due Professori dell’Università di San Francisco: Hani Goodarzi, anche lui ricercatore dell’Arc Institute e Laura Van’t Veer, una clinica che guida l’I-SPY 2 Trial, uno studio innovativo sul cancro al seno. I livelli di ENPP1 variano naturalmente da individuo a individuo, quindi il team ha esaminato i dati dei pazienti nello studio I-SPY 2 per vedere come le risposte a Pembrolizumab variavano con i livelli di ENPP1 al momento della diagnosi.
I risultati sono stati sorprendenti. “Le pazienti con livelli elevati di ENPP1 avevano una bassa risposta a Pembrolizumab e un’alta probabilità di metastasi. Quelle con bassi livelli di ENPP1 hanno avuto una risposta elevata a Pembrolizumab e nessuna metastasi. ENPP1 ha predetto sia la risposta all’immunoterapia che la probabilità di recidiva”, spiegano gli autori.
Due cose furono improvvisamente chiare: che ENPP1 era fondamentale nelle metastasi, non solo nei tumori primari e che si dovrebbero esaminare i livelli dell’ENPP1 nelle cellule sane, non solo nelle cellule tumorali.
“Utilizzando i migliori bisturi molecolari sviluppati nel nostro laboratorio, ero entusiasta di scavare più a fondo e capire esattamente come ENPP1 abbia un’influenza così drammatica sui risultati clinici“, ha affermato Songnan Wang, MD-Ph.D. studente di biochimica, ricercatore di Arc e primo autore dell’articolo.
In una serie di studi sui topi, Wang ha dimostrato che la rimozione completa di ENPP1 o l’eliminazione solo della sua capacità di masticare cGAMP nelle cellule normali e tumorali ha prodotto esattamente lo stesso risultato: diminuzione della crescita del tumore e diminuzione delle metastasi. E il team ha dimostrato che è il risultato diretto della soppressione del percorso STING.
I ricercatori hanno trovato un interruttore di accensione/spegnimento.
In cima alla cascata
I percorsi immunitari sono spesso descritti come “a cascata” con una serie di segnali che innescano azioni a valle che alla fine portano a una risposta.
“Affinché i tumori impediscano al sistema immunitario di rilevarli, devono costruire dighe che blocchino il flusso del segnale“, ha detto Li. “Abbiamo dimostrato che l’ENPP1 agisce come una grande diga in cima alla cascata“.
Ciò significa che i medici possono utilizzare i livelli di ENPP1 per determinare meglio il trattamento appropriato per le pazienti affetti da cancro al seno. Significa anche che i farmaci che distruggono la diga di ENPP1 potrebbero rendere le terapie esistenti più efficaci e diversi inibitori di ENPP1 sono già in fase di sviluppo clinico.
Sebbene questo lavoro si sia concentrato sul cancro al seno, Li ritiene che ENPP1 svolga un ruolo fondamentale in altri tipi di tumori “freddi”.
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“Spero di ispirare i medici che trattano i tumori, tra cui il cancro del polmone, il glioblastoma e il cancro del pancreas, a studiare il ruolo dell’ENPP1 negli esiti dei pazienti”, ha affermato Li.
Li è anche membro della Stanford Bio-X e dello Stanford Cancer Institute. Altri coautori di Stanford includono Alby Joseph e Valentino Sudyaryo (di Stanford e Arc); Volker Böhnert, Gemini Skariah e Xuchao Lyu (di Stanford). Altri coautori provengono dall’Università della California, San Francisco e Arc.
Fonte: PNAS
