SLA-Immagine Credit Public Domain-
Lo studio di strane forme di RNA associate alla formazione di aggregati nel cervello dei pazienti affetti da SLA potrebbe aprire nuove strade per i trattamenti.
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia progressiva dei motoneuroni che causa la degenerazione delle cellule nervose nel midollo spinale e nel cervello. Le malattie neurodegenerative, tra cui la SLA, la demenza e l’Alzheimer, sono la principale causa di morte nel Regno Unito e non esistono cure conosciute.
Oltre ai sintomi fisici, una delle caratteristiche molecolari di queste malattie è la formazione di aggregati solidi nel cervello dei malati, che si è pensato che fossero guidati principalmente da alcune proteine. Sono stati progettati diversi farmaci per scomporre questi aggregati proteici, ma nessuno finora ha ottenuto miglioramenti significativi nei sintomi.
Ora, un team guidato dal Dottor Marco Di Antonio dell’Imperial College di Londra, in collaborazione con il Dottor Lorenzo Di Michele (Università di Cambridge) e il Professor Rickie Patani (The Francis Crick Institute e UCL Queen Square Institute of Neurology), ha esaminato un meccanismo alternativo che potrebbe portare alla formazione di aggregati nella SLA e hanno scoperto che forme insolite di RNA possono svolgere un ruolo chiave nel loro accumulo.
I risultati dello studio potrebbero portare a nuovi farmaci che prendono di mira queste strutture di RNA e indicano il potenziale di fattori simili nelle malattie neurodegenerative correlate.
La ricerca è pubblicata su Nature Communications.
La prima autrice dello studio Federica Raguseo, che ha intrapreso la ricerca per il suo dottorato nel Dipartimento di Chimica dell’Imperial, ha affermato: “Per più di 20 anni abbiamo considerato le aggregazioni proteiche come causa di malattie neurodegenerative, ma gli scarsi risultati di molti farmaci candidati suggeriscono che potrebbe esserci sfuggito qualcosa: che gli aggregati potrebbero essere un sintomo, piuttosto che causa. Esaminare le cause degli aggregati può portarci alle cause dei sintomi stessi, il che potrebbe aiutarci a trovare nuovi modi per affrontare queste malattie debilitanti“.
RNA a quattro filamenti
I ricercatori avevano recentemente scoperto una proteina umana che può promuovere la formazione di una speciale struttura del DNA chiamata G-quadruplex multimolecolare (mG4 ), che è composta da quattro filamenti separati di DNA invece dei soliti due. Queste strutture possono collegare parti distanti dei filamenti di DNA, che si ritiene aiutino a condensare il DNA nel nucleo delle nostre cellule.
Il team ha ora esaminato la condensazione dell’RNA anziché del DNA nel gene C9orf72, che è mutato e fortemente espanso in alcuni casi di SLA. Il gene contiene una “espansione ripetuta”, una sezione ripetitiva nel DNA che viene convertita in RNA quando il DNA viene letto.
Studiando il comportamento dell’RNA C9orf72, il team ha scoperto che le espansioni dell’RNA correlate alla SLA possono generare mG4, formando una rete che porta ad aggregati solidi. Queste strutture mG4 possono aggregarsi in assenza di proteine, fornendo potenzialmente una base intorno alla quale le proteine si aggregano.
Per testare questa ipotesi, il team ha dimostrato che le proteine avevano maggiori probabilità di aggregarsi in presenza di reti mG4 e che l’arresto della formazione di mG4 impedisce la condensazione dell’RNA e l’aggregazione delle proteine.
Un nuovo posto in cui guardare
Questi test sono stati eseguiti con molecole in laboratorio, quindi per verificare se lo stesso fosse vero anche negli esseri umani, il team ha quindi cercato l’aggregazione di mG4 nei motoneuroni spinali dei pazienti affetti da SLA. Come previsto, i test hanno mostrato accumuli di G4 all’interno degli aggregati nei motoneuroni spinali derivati dal paziente, un tipo di cellula che è principalmente colpito dalla malattia.
Il team vuole poi studiare l’associazione tra mG4 e aggregati proteici in situazioni reali più complesse, per vedere se l’ambiente cellulare ha qualche effetto e se esistono percorsi praticabili per bloccare l’aggregazione di mG4 in queste situazioni.
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Il ricercatore capo Dott. Marco Di Antonio, del Dipartimento di Chimica dell’Imperial, ha affermato: “Ciò che abbiamo trovato non è la risposta definitiva al puzzle, ma abbiamo dimostrato che queste insolite strutture di RNA probabilmente contribuiscono a formazione di aggregati nella SLA. Ciò offre un percorso alternativo per la formazione di aggregati, che dovrebbe essere esaminato anche in altre malattie neurodegenerative. Per queste malattie sono disperatamente necessarie nuove terapie e i farmaci basati sull’interruzione dell’accumulo di mG4 e di altre strutture insolite di RNA potrebbero svolgere un ruolo chiave in futuro”.
Fonte:Nature Communications
