Cancro Immagine Credit Public Domain-
In uno studio unico nel suo genere, i ricercatori hanno rivelato quali comportamenti della proteina mutata sono fondamentali per alimentare la crescita del tumore, una scoperta che potrebbe offrire nuove direzioni per lo sviluppo di opzioni di trattamento.
Quando funziona correttamente, la proteina p53 funge da potente meccanismo di difesa contro lo sviluppo del cancro garantendo che le cellule con DNA compromesso vengano riparate o rimosse dal nostro corpo.
Le mutazioni di questa proteina possono essere innescate da una varietà di fattori ambientali, come l’esposizione ai raggi UV, se il processo di divisione cellulare del corpo va storto o se sono ereditate geneticamente.
Queste anomalie possono portare a una “proteina disfunzionale che ha perso la capacità cruciale di regolare le risposte cellulari che impediscono lo sviluppo e la crescita del tumore”. Questo è noto come perdita di funzione.
Inoltre, alcuni ricercatori ritengono che queste mutazioni possano anche portare alla produzione di una proteina potenziata che aiuta le cellule cancerose a sopravvivere e proliferare, fenomeno noto come guadagno di funzione.
Nel nuovo studio, pubblicato su Cancer Discovery, i ricercatori del WEHI e dell’Università di Trento (Italia) hanno risposto a un’annosa domanda dimostrando quale funzione aiuta il mutante p53 ad alimentare la crescita del tumore.
La Prof.ssa associata Gemma Kelly, co-autrice dell’articolo, ha affermato che capire come esattamente queste mutazioni contribuiscono al cancro è fondamentale per capire come trattare i pazienti portatori di tumori con le proteine disfunzionali.
“Il nostro studio ha fornito le prime prove per dimostrare che in realtà è la perdita di funzione che influisce sulla crescita del cancro. Non abbiamo trovato prove che il guadagno di funzione contribuisca alla crescita del cancro“, ha affermato Kelly, responsabile del laboratorio di WEHI’s Blood Divisione Cellule e cancro del sangue.
“Ciò è significativo perché fino ad ora non c’erano molte prove disponibili per dimostrare adeguatamente se è la perdita o l’acquisizione di funzione della proteina a stimolare la crescita del cancro. Se si considerano tutti i tumori dell’umanità, circa il 50% di essi presenta una mutazione in p53. Tumori specifici come quelli del pancreas, del polmone e della mammella, comunemente presentano difetti in queste proteine“.
Esplorazione dei dati senza precedenti
Lo studio ha utilizzato il potente strumento di editing genetico CRISPR per rimuovere 12 diverse versioni mutate della proteina con effetti di guadagno di funzione segnalati. I ricercatori hanno scoperto che non vi era alcun cambiamento nel comportamento delle cellule tumorali, nella crescita o nella risposta alla chemioterapia.
Immagine: schema dei componenti utilizzati per l’elettroporazione. Credito: Cancer Discovery (2023). Sfruttando una significativa collaborazione con l’Università di Trento (Italia), il gruppo di ricerca è stato anche in grado di ripristinare le normali funzioni di p53 che erano andate perse quando la proteina mutava. I ricercatori hanno scoperto che questa ridotta crescita del cancro è stata riscontrata in modelli preclinici.
Il primo autore, il Dottor Zilu Wang, è stato in grado di utilizzare questi modelli e dati dal database DepMap in un modo approfondito che non era mai stato fatto prima per consolidare i risultati.
“Avere questi strumenti a mia disposizione mi ha permesso di valutare 157 diverse mutazioni di p53“, ha detto il Dottor Wang. “Le mutazioni che ho esaminato rappresentano fondamentalmente almeno il 90% dei tumori umani con difetti in p53, il che fornirà informazioni cruciali per lo sviluppo di nuove strategie antitumorali“.
Trattamenti futuri
L’autore co-corrispondente, il Professor Andreas Strasser, ha affermato che i risultati potrebbero evitare che centinaia di milioni di dollari vengano sprecati nello sviluppo di farmaci inefficaci.
“È in corso una ricerca che sta lavorando per trovare le prime terapie mirate ai tratti di guadagno di funzione“, ha affermato il Professor Strasser, Capo della divisione “Cellule del sangue e cancro del sangue” di WEHI.
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“I nostri risultati indicano che non ci sono ulteriori meriti in questa strada terapeutica e che l’attenzione deve spostarsi sul ripristino della funzione perduta della proteina mutante e sulla normale capacità di soppressore del tumore“.
Fonte:Cancer Discovery
