SLA-Immagine Credit Public Domain.
I ricercatori dell’Università di Helsinki hanno identificato la proteina CDNF come un potenziale trattamento rivoluzionario per la SLA, dimostrando “la sua efficacia nel migliorare il comportamento motorio e ridurre i sintomi della paralisi nei modelli animali”, offrendo così la speranza per terapie per la SLA più efficaci.
Il team di ricercatori dell’Università di Helsinki, insieme ai loro collaboratori, hanno scoperto un promettente farmaco candidato per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Il farmaco, il fattore neurotrofico della dopamina cerebrale CDNF, ha mostrato risultati positivi nel prolungare la durata della vita e nell’alleviare i sintomi della malattia in studi condotti su ratti e topi.
Capire la SLA
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa fatale a rapida progressione che colpisce le cellule nervose del cervello e del midollo spinale. Nello specifico, nel midollo spinale si verifica una degenerazione selettiva dei motoneuroni, che porta all’atrofia muscolare e alla paralisi.
La maggior parte dei pazienti affetti da SLA muore per insufficienza respiratoria, solitamente entro 1-3 anni dall’esordio dei sintomi. Non esiste una cura per la SLA e l’unico farmaco disponibile in Europa, il Riluzolo, prolunga la sopravvivenza dei pazienti affetti da SLA solo di un paio di mesi.
La Prof.ssa Merja Voutilainen e i ricercatori del Regenerative Neuroscience Group, Facoltà di Farmacia e Istituto di Biotecnologia dell’Università di Helsinki, insieme ai loro collaboratori nazionali e internazionali, hanno studiato “l’effetto terapeutico di una proteina chiamata fattore neurotrofico della dopamina cerebrale (CDNF) in diverse cellule e modelli animali di SLA“.
Ricerca su CDNF
La proteina CDNF, scoperta dal laboratorio del Professor Mart Saarma nel 2007, si trova principalmente nel reticolo endoplasmatico (ER) all’interno delle cellule. L‘ER è un importante organello cellulare coinvolto principalmente nella sintesi e nella maturazione di circa un terzo di tutte le proteine della cellula. “CDNF ha già mostrato un potenziale terapeutico nella malattia di Parkinson”.
In questo studio, il Regenerative Neuroscience Group ha utilizzato tre modelli animali che sono stati geneticamente modificati per esprimere mutazioni umane (TDP43-M337V e SOD1-G93A) che colpiscono i pazienti affetti da SLA.
Il loro obiettivo era studiare “se CDNF potesse influenzare lo sviluppo della malattia nei modelli di roditori affetti da SLA e chiarirne il meccanismo d’azione“. I ricercatori erano particolarmente interessati allo studio dello stress ER “che è una risposta cellulare per proteggere le cellule e le sue proteine. Se lo stress ER diventa cronico, come nel caso di molte malattie neurologiche, può causare la morte cellulare”.
Risultati dello studio
“Abbiamo scoperto che la somministrazione di CDNF a topi e ratti affetti da SLA migliora significativamente il loro comportamento motorio e arresta la progressione dei sintomi della paralisi. Il miglioramento dei sintomi si riflette in un aumento del numero di motoneuroni sopravvissuti nel midollo spinale degli animali rispetto ai roditori che non hanno ricevuto CDNF. I nostri esperimenti suggeriscono che CDNF può salvare i motoneuroni riducendo la risposta allo stress ER e, quindi, la morte cellulare. È importante sottolineare che lo stress ER era presente in tutti i nostri modelli animali, indipendentemente dalle mutazioni genetiche specifiche”, afferma la Dott.ssa Francesca De Lorenzo, autrice principale dello studio, dell’Università di Helsinki.
Il Professor Michael Sendtner dell’Università di Würzburg, Germania, uno dei ricercatori leader a livello mondiale nel campo della ricerca sulla SLA e coautore dello studio, commenta: “Questo studio apre la strada a una terapia razionale per contrastare uno dei sintomi più gravi patologie cellulari nella SLA: lo stress ER”.
Spiegano gli autori:
“La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni del midollo spinale, del tronco encefalico e della corteccia motoria, portando alla paralisi e infine alla morte entro 3-5 anni dalla comparsa dei sintomi. Ad oggi non è disponibile alcuna cura o terapia efficace. Il ruolo dello stress cronico del reticolo endoplasmatico nella fisiopatologia della sclerosi laterale amiotrofica, nonché un potenziale bersaglio farmacologico, ha ricevuto crescente attenzione. In questa ricerca, abbiamo studiato la modalità di azione e l’effetto terapeutico del fattore neurotrofico dopamina cerebrale, proteina residente nel reticolo endoplasmatico, in tre modelli preclinici di sclerosi laterale amiotrofica, che mostrano uno sviluppo e un’eziologia della malattia diversi: (i) la colina acetiltransferasi-tTA/TRE- Modello di ratto hTDP43-M337V precedentemente descritto; (ii) il modello murino SOD1-G93A ampiamente utilizzato e (iii) un nuovo modello di topo TDP43-M337V a progressione lenta. Per analizzare specificamente la risposta allo stress del reticolo endoplasmatico nei motoneuroni, abbiamo utilizzato tre metodi principali: (i) colture primarie di motoneuroni derivati da embrioni di 13 giorni; (ii) analisi immunoistochimiche di sezioni di midollo spinale con colina acetiltransferasi come marcatore dei motoneuroni spinali e (iii) analisi quantitative della reazione a catena della polimerasi dei motoneuroni lombari isolati tramite microdissezione laser. Mostriamo che la somministrazione intracerebroventricolare del fattore neurotrofico della dopamina cerebrale arresta significativamente la progressione della malattia e migliora il comportamento motorio nei modelli di roditori TDP43-M337V e SOD1-G93A di sclerosi laterale amiotrofica. Il fattore neurotrofico della dopamina cerebrale salva i motoneuroni in vitro e in vivo dalla morte cellulare associata allo stress del reticolo endoplasmatico e il suo effetto benefico è indipendente dall’eziologia della malattia genetica. In particolare, il fattore neurotrofico della dopamina cerebrale regola la risposta proteica spiegata avviata dai trasduttori IRE1α, PERK e ATF6, migliorando così la sopravvivenza dei motoneuroni. Pertanto, il fattore neurotrofico della dopamina cerebrale rappresenta una grande promessa per la progettazione di nuovi trattamenti razionali per la sclerosi laterale amiotrofica”.
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“CDNF rappresenta una grande promessa per la progettazione di nuovi trattamenti razionali per la SLA“, afferma la Dott.ssa Merja Voutilainen, assistente Professore presso l’Università di Helsinki e Direttrice e autrice senior dello studio.
Fonte: Brain
