Antidolorifici-Immagine Credit Public Domain-
Un composto, uno dei 27 milioni esaminati in un archivio di potenziali nuovi farmaci, ha invertito quattro tipi di dolore cronico in studi sugli animali, secondo una nuova ricerca condotta dal Pain Research Center del NYU College of Dentistry e pubblicata negli Atti della National Academy of Sciences.(PNAS).
La piccola molecola, che si lega a una regione interna di un canale del calcio per regolarlo indirettamente, ha sovraperformato il Gabapentin senza fastidiosi effetti collaterali, fornendo un candidato promettente per il trattamento del dolore.
I canali del calcio svolgono un ruolo centrale nella segnalazione del dolore, in parte attraverso il rilascio di neurotrasmettitori come glutammato e GABA: “la valuta del segnale del dolore”, secondo Rajesh Khanna, Direttore del Centro di ricerca sul dolore della New York University e Professore di patobiologia molecolare presso l’Università di New York e di Odontoiatria alla New York University. Il canale del calcio Cav2.2 (o di tipo N) è il bersaglio di tre farmaci clinicamente disponibili, tra cui Gabapentin (venduto con marchi tra cui Neurontin) e Pregabalin (Lyrica), che sono ampiamente usati per trattare il dolore nervoso e l’epilessia.
Il Gabapentin attenua il dolore legandosi all’esterno del canale del calcio Cav2.2, influenzando l’attività del canale. Tuttavia, come molti farmaci antidolorifici, l’uso del Gabapentin spesso comporta effetti collaterali.
“Lo sviluppo di una gestione efficace del dolore con effetti collaterali minimi è fondamentale, ma la creazione di nuove terapie è stata impegnativa“, ha affermato Khanna, autore senior dello studio pubblicato da PNAS. “Piuttosto che perseguire direttamente obiettivi noti per alleviare il dolore, il nostro laboratorio si concentra sul target indiretto delle proteine coinvolte nel dolore“.
All’interno del canale
Khanna è da tempo interessato a una proteina chiamata CRMP2, un regolatore chiave del canale del calcio Cav2.2 che si lega al canale dall’interno. Lui e i suoi colleghi avevano precedentemente scoperto un peptide (una piccola regione di amminoacidi) derivato da CRMP2 che poteva disaccoppiare CRMP2 dal canale del calcio.
Quando questo peptide, chiamato dominio 3 di legame del canale del calcio o CBD3, è stato consegnato alle cellule, ha agito come un’esca, impedendo a CRMP2 di legarsi all’interno del canale del calcio. Ciò ha comportato una minore entrata di calcio nel canale del calcio e un minore rilascio di neurotrasmettitori, che si è tradotto in meno dolore negli studi sugli animali.
“I peptidi sono difficili da sintetizzare come farmaci perché hanno un’azione breve e si degradano facilmente nello stomaco, quindi abbiamo cercato di creare un farmaco di piccole molecole basato su CBD3. Partendo dai 15 aminoacidi che compongono il peptide CBD3, ci siamo concentrati su due amminoacidi che gli studi hanno dimostrato essere responsabili dell’inibizione dell’afflusso di calcio e dell’attenuazione del dolore. A quel punto, ci siamo resi conto che questi due amminoacidi potevano essere gli elementi costitutivi per la progettazione di una piccola molecola“, ha detto Khanna.
Da 27 milioni a uno
In collaborazione con i colleghi dell’Università di Pittsburgh, i ricercatori hanno eseguito una simulazione al computer che ha analizzato una libreria di 27 milioni di composti per cercare una piccola molecola che “abbinasse” gli amminoacidi CBD3.
La simulazione ha ristretto la libreria a 77 composti, che i ricercatori hanno testato sperimentalmente per vedere se riducevano la quantità di afflusso di calcio. Ciò ha ulteriormente ridotto il pool a nove composti, che sono stati valutati utilizzando “l’elettrofisiologia per misurare le diminuzioni delle correnti elettriche attraverso i canali del calcio”.
“Un composto che abbiamo chiamato CBD3063, è emerso come il candidato più promettente per il trattamento del dolore.Test biochimici hanno rivelato che il CBD3063 ha interrotto l’interazione tra il canale del calcio CaV2.2 e la proteina CRMP2, ha ridotto l’ingresso di calcio nel canale e ha diminuito il rilascio di neurotrasmettitori”, spiegano gli autori.
“Molti scienziati hanno analizzato la stessa libreria di composti, ma hanno cercato di bloccare il canale del calcio dall’esterno. Il nostro obiettivo, questi due aminoacidi del CRMP2, si trova all’interno della cellula e questo approccio indiretto potrebbe essere la chiave del nostro successo“, ha detto Khanna.
Quattro laboratori, quattro tipi di dolore
Il laboratorio di Khanna ha poi testato CBD3063 su modelli murini per rilevare il dolore correlato alle lesioni. Il composto si è rivelato efficace nell’alleviare il dolore sia nei topi maschi che in quelli femmine e, in particolare, in un test con il farmaco Gabapentin, i ricercatori hanno dovuto utilizzare molto meno CBD3063 (da 1 a 10 mg) rispetto al gabapentin (30 mg) per ridurre il dolore.
Per esplorare se CBD3063 potesse aiutare con diversi tipi di dolore cronico, Khanna ha collaborato con ricercatori della Virginia Commonwealth University, della Michigan State University e della Rutgers University. I collaboratori hanno condotto studi simili somministrando CBD3063 per trattare modelli animali di neuropatia indotta dalla chemioterapia, dolore infiammatorio e dolore al nervo trigemino. Tutti i modelli sono stati in grado di invertire con successo il dolore, in modo simile al Gabapentin.
“Ma a differenza del Gabapentin“, spiegano gli autori,” l’uso del CBD3063 non ha comportato effetti collaterali, tra cui sedazione, cambiamenti a livello cognitivo come memoria e apprendimento o cambiamenti nella frequenza cardiaca e nella respirazione”.
Qual è il prossimo passo?
I ricercatori stanno continuando a studiare CBD3063, perfezionando la sua composizione chimica ed eseguendo ulteriori test per studiare la sicurezza del composto e valutare se si sviluppa tolleranza.
A lungo termine, i ricercatori sperano di portare un farmaco derivato dal CBD3063 agli studi clinici nel tentativo di offrire nuove opzioni per un sollievo dal dolore sicuro ed efficace.
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“L’identificazione di questa piccola molecola di prima classe è stata il culmine di oltre 15 anni di ricerca. Sebbene il nostro percorso di ricerca continui, aspiriamo a presentare un successore superiore al Gabapentin per la gestione efficace del dolore cronico“, ha affermato Khanna.
