Mieloma multiplo-Immagine: micrografia di un plasmocitoma, il correlato istologico del mieloma multiplo. Colorazione H&E. Credito: Wikipedia/CC BY-SA 3.0-
Tutte le cellule tumorali, anche quelle all’interno dello stesso tumore, differiscono l’una dall’altra e cambiano nel corso della malattia tumorale. Gli scienziati dell’Ospedale universitario di Heidelberg, della Facoltà di Medicina di Heidelberg e del Centro tedesco per la ricerca sul cancro hanno “scoperto cambiamenti molecolari nel mieloma multiplo che aiutano le singole cellule tumorali a sopravvivere alla terapia“.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Blood.
Anche all’interno di un tipo di cancro, non esistono due cellule esattamente identiche. Sebbene le cellule tumorali di un paziente siano cloni cellulari, risultanti dalla divisione di una cellula originale, sono diverse a livello molecolare. Di conseguenza, alcune cellule tumorali riescono a sfuggire alle terapie, fenomeno noto anche come resistenza. Il mieloma multiplo, un cancro del midollo osseo, è un ottimo esempio della diversità dei cloni cellulari all’interno di un tipo del cancro e quindi di una pronunciata resistenza alla terapia.
Per comprendere meglio i meccanismi alla base delle cellule resistenti alla terapia, i ricercatori dell’Ospedale universitario di Heidelberg (UKHD) e del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ) hanno esaminato migliaia di cellule tumorali di pazienti affetti da mieloma prima e dopo la terapia. Hanno raccolto, mappato e caratterizzato dati completi durante un periodo di terapia fino a 10 anni.
Gli scienziati Dr. Alexandra Poos e Dr. Nina Prokoph, con la guida del Dr. Niels Weinhold e del Professor Marc Raab della Clinica di Ematologia, Oncologia e Reumatologia dell’UKHD e del Professor Karsten Rippe, Responsabile della Divisione delle Reti di Cromatina dell’UKHD DKFZ, hanno raccolto e confrontato informazioni sulla composizione genetica delle singole cellule di mieloma nonché sulla composizione del microambiente tumorale nei pazienti affetti da mieloma utilizzando tecniche di sequenziamento avanzate. Sulla base di questi dati, gli scienziati hanno creato mappe dei cambiamenti in ogni singolo clone cellulare.
Sorprendentemente, diversi cloni cellulari sopravvissuti alla terapia hanno successivamente mostrato cambiamenti molecolari molto simili, comprese interazioni con cellule sane del midollo osseo. Ciò suggerisce che in futuro “le cellule tumorali geneticamente distinte potrebbero essere prese di mira con lo stesso approccio terapeutico”.
“Il nostro studio mostra come una cosiddetta ‘analisi multi-omica’ possa essere utilizzata per tracciare e caratterizzare distinti cloni di cellule tumorali resistenti per un periodo di tempo più lungo“, ha affermato il Prof. Rippe.
Questa analisi non solo fa luce sui complessi meccanismi alla base della resistenza alla terapia nel mieloma multiplo, ma apre anche la strada all’identificazione di bersagli molecolari per trattamenti più efficaci.
Spiegano i ricercatori:
“L’eterogeneità intratumorale come sfida clinica diventa più evidente dopo diverse linee di trattamento, quando si accumulano sottocloni multiresistenti. Per affrontare questa sfida, la caratterizzazione dei meccanismi di resistenza a livello subclonale è fondamentale per identificare le vulnerabilità comuni. In questo studio, integriamo il sequenziamento dell’intero genoma, la trascrittomica di una singola cellula (sc) (sequenziamento scRNA) e l’accessibilità della cromatina (sequenziamento scATAC) insieme alle mutazioni del DNA mitocondriale per definire l’architettura subclonale e l’evoluzione per campioni longitudinali provenienti da 15 pazienti con recidiva o mieloma multiplo refrattario. Valutiamo i cambiamenti trascrittomici ed epigenomici per risolvere la natura multifattoriale della resistenza alla terapia e metterla in relazione con la presenza parallela di diversi meccanismi: (1) profili epigenetici preesistenti di sottocloni associati a vantaggi di sopravvivenza, (2) adattamento fenotipico convergente di sottocloni geneticamente distinti e (3) interazioni specifiche del subclone delle cellule del microambiente del mieloma e del midollo osseo. Il nostro studio mostra come è possibile applicare un’analisi multiomica integrativa per tracciare e caratterizzare nel tempo distinti sottocloni multiresistenti ai farmaci per l’identificazione di bersagli molecolari contro di essi”.
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“Se comprendiamo le vulnerabilità nascoste delle cellule tumorali, possiamo concentrarci sul trattamento di queste per migliorare la cura dei nostri pazienti affetti da mieloma”, riferisce il Dottor Niels Weinhold, responsabile della ricerca traslazionale sul mieloma presso l’UKHD.
Fonte:Blood
