SLA-Immagine Credit Public Domain-
Nella scienza, un’osservazione semplice, ma approfondita, può dare il via alle scoperte più sorprendenti. I ricercatori del MUSC Hollings Cancer Center hanno notato che i topi privi di una proteina di interesse per la ricerca sul cancro mostravano segni visibili di funzioni motorie anormali man mano che invecchiavano, inclusa la perdita di coordinazione e forza.
Il team ha dimostrato che la mancanza di questa proteina provocava l’accumulo di mitocondri danneggiati che influenzavano la funzione motoria. Trattando questi topi con un farmaco che innescava la distruzione dei mitocondri danneggiati, è stata ripristinata la loro funzione motoria.
Questa ricerca è stata riportata su Aging Cell.
“I sintomi di questi topi erano molto simili a quelli osservati nei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA)“, spiegano gli autori. Comunemente conosciuta come malattia di Lou Gehrig, la SLA è una malattia neurodegenerativa devastante in cui le funzioni cerebrali e muscolari diminuiscono nel tempo. Sono disponibili poche opzioni terapeutiche per la SLA e la maggior parte dei pazienti muore entro due-cinque anni dalla diagnosi. I risultati osservati dopo aver trattato i topi oggetto dello studio con il nuovo farmaco mostrano un’interessante promessa per il trattamento della SLA.
“Non ci aspettavamo di rilevare alcun danno neurologico nel nostro modello murino a cui mancava la nostra proteina di interesse, poiché non avevano sintomi quando erano più giovani. Tuttavia, quando i topi sono invecchiati, siamo stati in grado di vedere i segni di problemi neurologici, come ouelli presenti nella SLA”, ha affermato Besim Ogretmen, Ph.D., titolare della cattedra SmartState Endowed in Lipidomics and Drug Discovery presso MUSC, che guida il team di ricercatori che lavora su questo progetto, che comprende Natalia Oleinik, Ph.D., prima autrice dell’articolo e Onder Albayram, Ph.D., che ha eseguito studi comportamentali stabilendo deficit neurologici nei topi.
“Essere attenti in laboratorio ci ha aiutato a scoprire un meccanismo interessante e inaspettato che potrebbe portare a opzioni terapeutiche innovative per superare malattie come la SLA, in clinica”, ha detto Ogretmen.
I topi nello studio di Ogretmen mancano di una proteina chiamata P17/PERMIT, che il suo team ha studiato per anni nel contesto del cancro. La proteina sposta un determinato enzima nei mitocondri, che sono le centrali elettriche della cellula e sono necessari per il corretto funzionamento cellulare. Tuttavia, quando i mitocondri sono danneggiati o non funzionano correttamente, le cellule devono liberarsene per rimanere sane. Questo processo attraverso il quale lo fanno è chiamato mitofagia.
La mitofagia è innescata dalle azioni di P17/PERMIT. Il ruolo dell’enzima che trasporta ai mitocondri è quello di produrre molecole chiamate ceramidi. La produzione di queste ceramidi nei mitocondri è ciò che serve per avviare la distruzione dei mitocondri che non funzionano correttamente.
“Quando P17/PERMIT non esiste, come nel caso dei topi di Ogretmen, l’intero processo viene interrotto. I mitocondri danneggiati non inizieranno ad autodistruggersi e si accumuleranno”, spiegano gli autori.
I mitocondri danneggiati si accumulano anche nelle malattie neurodegenerative, come la SLA, il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer.
Una volta compreso il meccanismo alla base di questo accumulo, il team di Ogretmen si è reso conto di aver già sviluppato un farmaco nella ricerca sul cancro in grado di colpirlo.
“Abbiamo un farmaco in grado di superare questa mancanza di P17 e ripristinare questo processo di mitofagia“, ha affermato Ogretmen. “Per il cancro, il farmaco viene somministrato in dosi elevate in modo che si accumuli nei mitocondri e interrompa l’alimentazione alle cellule tumorali. Per le malattie neurodegenerative, il farmaco viene somministrato a dosi più basse e ha lo scopo di mantenere le cellule sane prevenendo l’accumulo di mitocondri danneggiati”, ha aggiunto.
Nello studio, i topi più anziani trattati con questo farmaco hanno riacquistato parte della loro coordinazione e forza. “I topi trattati sono diventati quasi come topi sani della stessa età“, ha spiegato Ogretmen.
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Sebbene questo farmaco sia promettente nei topi, molte sfide devono essere superate prima che possa essere utile negli esseri umani. Una delle sfide che il team di Ogretmen ha dovuto affrontare era il fatto che il farmaco non era in grado di oltrepassare la barriera che protegge il cervello. I ricercatori hanno dovuto utilizzare una tecnologia speciale per consentire al farmaco di raggiungere il cervello del topo con basse dosi giornaliere.
Nella prossima ricerca, il team di Ogretmen esplorerà nuovi modi in cui questo farmaco può attraversare la barriera in modo più efficiente. Esploreranno anche il trattamento di altre malattie come il morbo di Alzheimer.
“Spero di superare queste sfide in modo che il farmaco possa diventare un potenziale agente terapeutico per curare le persone affette da queste malattie”, ha affermato Ogretmen.
