Alzheimer-Immagine Credit: Pixabay/CC0 Public Domain-
“Un farmaco sperimentale può ridurre i cambiamenti tossici nelle proteine tau note per danneggiare i neuroni nel cervello affetto da morbo di Alzheimer”, riferiscono i ricercatori della Yale School of Medicine e della Johns Hopkins University.
Mentre gran parte della ricerca relativa alla malattia di Alzheimer si è concentrata sull’identificazione di modi per ridurre l’accumulo di placche amiloidi, che si formano quando frammenti proteici appiccicosi noti come beta amiloide si raccolgono nel cervello, il nuovo studio si concentra sul rallentamento dei cambiamenti dannosi in una molecola chiamata tau, che può portare a grovigli e degenerazione neuronale. In particolare, i ricercatori hanno scoperto che la fosforilazione della tau, in cui gruppi fosfato vengono aggiunti al peptide tau, è un evento chiave precoce che innesca il danno neurologico.
La ricerca suggerisce che i processi infiammatori nel cervello che invecchia contribuiscono alla fosforilazione della tau nella forma comune a esordio tardivo della malattia di Alzheimer.
“Siamo stati in grado di ridurre la fosforilazione della tau ripristinando le azioni regolatorie che si perdono con l’età e l’infiammazione“, ha affermato l’autrice senior Amy Arnsten, Prof.ssa di Neuroscienze Albert E. Kent alla Yale School of Medicine e Prof.ssa di neurobiologia e psicologia all’Università di Yale. “Il meccanismo di protezione è diverso da altri approcci intrapresi finora“.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions.
Nella loro ricerca, i membri del laboratorio di Arnsten hanno studiato modi per ridurre la fosforilazione di tau nelle fasi iniziali della progressione della malattia, prima che venga arrecato danno ai neuroni.
Nello specifico, i ricercatori si sono concentrati sul ruolo di un enzima cerebrale coinvolto nell’infiammazione chiamato GCPll (glutammato-carbossipeptidasi-II). Questo enzima erode gli effetti protettivi forniti da mGluR3, un recettore sui neuroni che facilita le funzioni cognitive superiori.
I ricercatori hanno scoperto che un inibitore del GCPII chiamato 2-MPPA (sintetizzato dal programma Johns Hopkins Drug Discovery) riduceva la fosforilazione di tau nelle scimmie più anziane con patologia tau naturale.
L’obiettivo ora è sviluppare un composto che possa essere utilizzato negli esseri umani.
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Spiegano gli autori:
“Gli attuali approcci per il trattamento della malattia di Alzheimer sporadica (sAD) si concentrano sulla rimozione dell’amiloide-beta 1-42 (Aβ 1-42 ) o della tau fosforilata, ma sono necessarie ulteriori strategie per ridurre la neuropatologia nelle fasi iniziali prima del danno neuronale. Dati di lunga data mostrano che la disregolazione del calcio è un fattore eziologico chiave nel sAD, e i neuroni corticali più vulnerabili alla patologia tau mostrano una segnalazione del calcio amplificata, ad esempio nella corteccia prefrontale dorsolaterale (dlPFC) e nella corteccia entorinale (ERC). Nel dlPFC e nell’ERC dei primati, i recettori metabotropici del glutammato di tipo 3 (mGluR3) sono prevalentemente post-sinaptici, sulle spine, dove regolano la segnalazione del calcio cAMP, un processo eroso dalle azioni infiammatorie della glutammato carbossipeptidasi II (GCPII). Il presente studio ha testato se il miglioramento della regolazione mGluR3 del calcio attraverso l’inibizione cronica di GCPII ridurrebbe l’iperfosforilazione di tau nei macachi anziani con patologia tau naturale. I dati di questo studio forniscono un supporto dimostrativo del fatto che l’inibizione di GCPII può ridurre l’iperfosforilazione di tau nelle cortecce dei primati più vulnerabili nel sAD. L’inibizione del GCPII può essere particolarmente utile nel ridurre il rischio di sAD causato dall’infiammazione. Questi dati sui primati non umani dovrebbero incoraggiare la ricerca futura su questo meccanismo promettente”.
“Speriamo di sviluppare un inibitore del GCPll che possa essere assunto per via orale e che sia sicuro per l’uso umano“, ha affermato Barbara Slusher, Direttrice della Johns Hopkins Drug Discovery e coautrice dello studio. “Crediamo che questo meccanismo abbia un grande potenziale“.
Fonte:Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions
