Fenilchetonuria-Immagine Credito Pixabay/CC0 Public Domain-
La fenilchetonuria (PKU) è una rara malattia genetica neonatale che colpisce tra 1 persona su 10.000 e 1 persona su 20.000, a seconda dell’ascendenza genetica degli individui. Provoca l’accumulo di un amminoacido, chiamato fenilalanina (Phe), nel flusso sanguigno. La PKU non controllata può portare a disabilità intellettiva, problemi psichiatrici e convulsioni. Anche se le terapie attuali possono parzialmente migliorare i risultati, richiedono un’adesione meticolosa e permanente, cosa molto difficile per la maggior parte dei pazienti.
Una nuova ricerca della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania fornisce approfondimenti su potenziali trattamenti futuri che utilizzano l’editing genetico, in particolare due forme più recenti di editing genetico CRISPR, prime editing e editing di base.
Oggi sono stati pubblicati due studi separati, uno sull’American Journal of Human Genetics e l’altro su Human Genetics and Genomics Advances. I risultati sono stati presentati anche al Convegno annuale dell’American Society of Human Genetics (ASHG) a Washington, DC, da Dominique Brooks, una ex studentessa nel laboratorio di Kiran Musunuru, MD, Ph.D., Professore di medicina cardiovascolare e genetica alla Pennsylvania.
Nel primo dei due studi, i ricercatori hanno esplorato un approccio di “prime editing” per correggere la variante genetica responsabile della condizione. Il prime editing, spesso paragonato a “un elaboratore di testi”, consente di apportare modifiche precise al DNA riscrivendo specifiche sequenze genetiche. Utilizzando i dati di 129 individui con PKU, i ricercatori hanno rivelato che le persone con una variante genetica specifica chiamata c.1222C>T nel gene della fenilalanina idrossilasi (PAH), la variante più comune che causa la PKU a livello mondiale, avevano un controllo molto scarso sulla loro condizione metabolica.
I pazienti con PKU devono mantenere livelli di Phe compresi tra 120 e 360 μmol/L per rimanere in buona salute. Tuttavia, la maggior parte dei soggetti studiati aveva livelli di Phe superiori a tale intervallo, il che può portare a danni neurologici. Il team ha condotto esperimenti su cellule epatiche umane con il gene problematico e ha dimostrato con successo l’efficacia di questo metodo di prime editing, aprendo potenzialmente la strada a interventi terapeutici.
Inoltre, utilizzando il prime editing nel fegato dei topi, i ricercatori sono riusciti a correggere con successo la variante genetica PAH c.1222C>T. Ciò ha portato a una riduzione sostanziale dei livelli di Phe, con tutti i topi trattati che sono scesi ben al di sotto della soglia di 360 μmol/L. È importante sottolineare che questa correzione è stata ottenuta senza influenzare la funzionalità epatica dei topi.
“Questa ricerca porta speranza a chi soffre di PKU, una malattia permanente senza trattamenti durevoli, poiché dimostra la fattibilità dell’uso dell’editing genetico per correggere in modo permanente la variante genetica più comune associata a questa condizione”, ha affermato Musunuru, autore senior di entrambi gli studi. “Anche se ci sono ancora sfide da superare, questi risultati aprono la porta a potenziali nuovi trattamenti che potrebbero migliorare significativamente la vita dei pazienti affetti da fenilchetonuria“.
Il secondo studio si è concentrato anche sulla causa genetica più frequente della PKU, la stessa variante IPA c.1222C>T. Utilizzando l’editing di base – una tecnica di editing genetico che modifica con precisione una specifica sequenza di DNA sostituendo una lettera di DNA con un’altra lettera di DNA, che ricorda una matita e una gomma – hanno prima testato questo metodo su cellule epatiche coltivate in laboratorio e poi su modelli murini.
I ricercatori hanno scoperto che quando l’editor di base selezionato e l’RNA guida sono stati consegnati ai topi tramite nanoparticelle lipidiche, utilizzando una tecnologia simile a quella dei vaccini mRNA per il COVID-19, i livelli di Phe si sono normalizzati entro 48 ore. In studi correlati, i ricercatori hanno osservato che le riduzioni dei livelli di Phe si sono mantenute per un anno finora. Si tratta di un passo avanti significativo nel trattamento della fenilchetonuria, che in genere richiede la gestione permanente dei livelli di Phe.
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“Questi risultati rappresentano un significativo passo avanti nel trattamento della PKU“, ha affermato Rebecca C. Ahrens-Nicklas, MD, Ph.D., assistente Professore di Pediatria presso il Children’s Hospital di Filadelfia e autore senior di entrambi gli studi. “Sebbene i nostri risultati con i modelli animali ci indichino la giusta direzione, è necessaria la ricerca futura per portare avanti questi progressi. Ad esempio, in seguito ci concentreremo sul perfezionamento dell’approccio di modifica di base e sul confronto della sua efficacia con altri metodi di modifica genetica“.
Fonte:Penn Medicine
