Il trattamento del cancro può privare le donne in età fertile della fertilità, ma una nuova ricerca ha svelato come “la proteina traditrice del corpo cospira con la chemio e altre terapie dure contro i follicoli primordiali delle ovaie, sede degli ovociti immaturi, l’intera riserva di ovuli”.
Secondo un piccolo gruppo di ricerca del Jackson Laboratory nel Maine, una proteina dannosa per la fertilità chiamata CHEK2, “quando attivata dalla distruzione del DNA da parte della chemioterapia, è l’unica responsabile del coordinamento della cancellazione dei follicoli primordiali contenenti ovuli immaturi, gli ovociti”. Ma in una ricerca sorprendente, anche se condotta su modelli murini, il team ha scoperto che il blocco di CHEK2 con un inibitore arresta l’attività di distruzione del follicolo della proteina, preservando la riserva vitale di ovociti e la fertilità.
Gli scienziati del Jackson Lab affermano che CHEK2 è un obiettivo interessante per futuri interventi di preservazione della fertilità che garantiscono la salute riproduttiva e la probabilità di una gravidanza di successo per le donne sopravvissute al cancro. “Quando CHEK2 è carente“, dicono gli scienziati, “gli ovociti possono sopravvivere alla chemioterapia“.
“Le donne nascono con una fornitura limitata di follicoli primordiali che costituiscono la riserva ovarica”, scrive Chihiro Emori, autore principale di un nuovo studio pubblicato sulla rivista Science Advances. “La sufficienza ormonale e la salute femminile ottimale dipendono da un robusto apporto di follicoli nelle ovaie. Questo perché lo sviluppo dei follicoli è una delle principali fonti di ormoni femminili, come gli estrogeni, che sono responsabili dello sviluppo e della regolazione del sistema riproduttivo femminile e dell’apparato riproduttivo generale“.
La crioconservazione degli ovuli è il modo in cui molte donne in età fertile mantengono la speranza di avere figli anni dopo la terapia antitumorale seguita dalla fecondazione in vitro, che può avere o meno successo. La nuova ricerca sta indicando la strada verso la preservazione totale della fertilità. Con l’aiuto di modelli murini, i ricercatori del Jackson Lab hanno ora definito il motivo per cui si perde la fertilità e propongono “l’inibizione di CHEK2 come un modo per preservare una solida fornitura di ovuli”.
Emori è una ricercatrice post-dottorato nel laboratorio della Dr.ssa Ewelina Bolcun-Filas, che ha preso parte a questo studio, ed è da tempo una sostenitrice della ricerca sulla preservazione della fertilità. Emori e Bolcun-Filas sono stati aiutati nella nuova analisi dal ricercatore Zachary Boucher. Il team ha esaminato i meccanismi alla base della fertilità persa a causa della terapia contro il cancro e il loro ultimo studio fa luce su una proteina un tempo oscura il cui nome completo è Checkpoint chinasi 2, ma più frequentemente è identificata dal suo nome abbreviato, CHEK2.
“CHEK2 ha un cugino di primo grado chiamato CHEK1, che viene attivato durante la terapia antitumorale quando la doppia elica del DNA è danneggiata e subisce una rottura del singolo filamento nell’elica. La riparazione del DNA è possibile dopo la rottura del singolo filamento. CHEK2 si attiva nelle rotture elicoidali del doppio filamento, il tipo più letale di danno al DNA”, spiegano gli scienziati del Jackson Lab nella loro ricerca.
Una volta attivato, CHEK2 attiva due bersagli a valle, Tap63 e p53, che dirigono l’eliminazione degli ovociti. Il team ha inoltre scoperto che TAp63 e p53 possono anche essere attivati da una classe di farmaci chemioterapici chiamati agenti alchilanti, che contribuiscono al danno al DNA e all’eliminazione degli ovociti. Come farmaci antitumorali, “gli agenti alchilanti impediscono la replicazione del DNA e attenuano la crescita delle cellule tumorali”, ma accelerano i problemi relativi alla salute delle ovaie esacerbando il danno ai follicoli primordiali e quindi la perdita di fertilità.
“I trattamenti antitumorali genotossici uccidono le cellule tumorali inducendo danni al DNA sotto forma di rotture del singolo filamento e rotture del doppio filamento, che sono più dannose per le cellule tumorali che si dividono rapidamente rispetto alle cellule sane. Tuttavia, questi trattamenti possono anche danneggiare le cellule sane, compresi gli ovociti“, secondo Emori e colleghi. “Il danno al DNA inflitto agli ovociti primari che risiedono nei follicoli primordiali è il principale fattore scatenante dell’eliminazione dei follicoli primordiali indotta da radiazioni e chemioterapia“.
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Immagine: il deficit di CHEK2 previene la deplezione degli ovociti primordiali dopo il trattamento ex vivo con MAFO, CDDP, DOX ed ETO. Credito: Science Advances –
Quando le donne in età fertile si sottopongono a cure contro il cancro e perdono i follicoli primordiali a seguito di tale terapia, le loro ovaie smettono di produrre ormoni femminili vitali, provocando la menopausa prematura. Una volta in menopausa, aumenta il rischio di malattie cardiache, ictus e declino cognitivo.
“Il modo in cui i diversi farmaci chemioterapici infliggono danni specificatamente alle ovaie e agli ovociti arrestati dalla meiotica, e come questo danno innesca l’eliminazione degli ovociti primordiali non è ancora del tutto chiaro“, riferiscono Emori e colleghi.
“I farmaci chemioterapici possono danneggiare il DNA sia direttamente che indirettamente aumentando lo stress ossidativo“, aggiungono i ricercatori, sottolineando che “è possibile che questi farmaci inducano danni indiretti al DNA negli ovociti a causa di elevate specie reattive dell’ossigeno che si accumulano nel tempo. dei farmaci che riducono lo stress ossidativo hanno dimostrato di diminuire la loro ovotossicità“.
Mentre un segmento della ricerca spiegava quanto deleterio possa essere il danno agli ovociti inflitto dall’attivazione di CHEK2, Emori e colleghi hanno fatto un importante passo avanti nella ricerca e hanno posto questa domanda allettante: “cosa succede se CHEK2 viene inibito?”. Per scoprirlo, si sono rivolti a un farmaco sperimentale noto come AZD7762.
“AZD7762 ha bloccato l’attivazione di CHEK2 durante il trattamento farmacologico e ha migliorato la sopravvivenza degli ovociti. Ciò suggerisce che l’inibizione del percorso CHEK2 ha portato a una riparazione del DNA sufficiente per eludere l’apoptosi anche dopo la sospensione dell’inibitore”, affermano i ricercatori.
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“Le prove provenienti da lavori precedenti e da altri studi indicano che gli ovociti primordiali che sopravvivono agli insulti genotossici supportano effettivamente la normale funzione ovarica e la fertilità. Inoltre, l’inattivazione genetica di CHEK2 protegge quasi completamente gli ovociti primordiali“, conclude il team.
Fertilità femminile-Immagine Credit Public Domain-
Fonte:Science Advances
