Cancro al seno triplo negativo-Immagine: astratto grafico. Credito: Journal of Clinical Investigation (2023)-
Migliorare i trattamenti per il cancro al seno triplo negativo (TNBC), un tumore aggressivo con prognosi molto sfavorevole e bersagli terapeutici limitati, è stato impegnativo. Rispondendo a questa esigenza di trattamenti migliori, i ricercatori del Baylor College of Medicine e le Istituzioni che hanno collaborato, hanno studiato le potenziali vulnerabilità del TNBC che potrebbero portare a nuove terapie e risultati migliori per questa condizione devastante.
Il team riporta sul Journal of Clinical Investigation che in diversi modelli animali di cancro al seno triplo negativo TNBC, prendendo di mira la proteina eIF4A con il farmaco a piccola molecola Zotatifin, non solo si sopprime la proliferazione delle cellule tumorali inibendo fortemente la produzione di diverse proteine che promuovono il tumore, ma si rimodella anche il microambiente immunitario del tumore in uno che favorisce l’eliminazione del tumore. I promettenti risultati dello studio supportano il proseguimento di studi clinici per valutare i potenziali benefici per i pazienti di questo approccio.
“La nostra strategia è stata quella di controllare la crescita del cancro al seno triplo negativo interferendo con la produzione di proteine che ne promuovono la progressione”, ha affermato il primo autore, il Dottor Na Zhao, istruttore di biologia molecolare e cellulare nel laboratorio del Dottor Jeffrey Rosen a Baylor.
“La proteina eIF4A è importante per il cancro al seno triplo negativo perché promuove la produzione di altre proteine che lo aiutano a crescere. In questo studio abbiamo indagato se l’inibizione di eIF4A con Zotatifin, un farmaco che inibisce le proteine che, come elF4A, regolano la sintesi proteica, ridurrebbe o eliminerebbe la capacità di eIF4A di promuovere la crescita del cancro“, ha aggiunto il Dr. Zhao.
I risultati sono incoraggianti. Il trattamento con Zotatifin non solo ha ridotto le dimensioni del tumore nei modelli animali, ma ha anche stimolato una risposta all’interferone, che ha migliorato il microambiente immunitario del tumore.
“Zotatifin è attualmente sottoposto a uno studio clinico di Fase I/II su tumori al seno con recettori per gli estrogeni positivi. Abbiamo osservato l’induzione di una risposta simile all’interferone in seguito al trattamento con Zotatifin nelle biopsie dei pazienti di questo studio in cui, sfortunatamente, i pazienti con TNBC non sono arruolati“, ha aggiunto.
Il gruppo ha inoltre testato l’effetto di Zotatifin in combinazione con chemioterapia e immunoterapia. “Abbiamo osservato un aumento del danno al DNA e della morte cellulare dopo tre giorni di trattamento combinato con Zotatifin e il farmaco chemioterapico carboplatino”, ha detto Zhao. “Inoltre, abbiamo scoperto che il trattamento combinato ha anche modificato la composizione delle cellule immunitarie all’interno della massa tumorale, reclutando più cellule che combattono il tumore rispetto a quelle che lo proteggono“.
“Questo è importante per un’efficace eliminazione del tumore“, ha affermato Rosen, Distinguished Service Professor di biologia molecolare e cellulare e membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor. È anche l’autore corrispondente dell’articolo.
“I tumori TNBC sono tipicamente ‘tumori freddi’, nel senso che hanno più cellule immunitarie che proteggono il tumore rispetto alle cellule che combattono il tumore. Ciò a sua volta rende le immunoterapie inefficaci nella maggior parte dei TNBC poiché queste terapie dipendono dalla presenza di cellule immunitarie che attaccherebbero il tumore. Zotatifin ha trasformato i tumori freddi in “tumori caldi” che trasportano più cellule immunitarie che combattono il cancro. Questo cambiamento ha sensibilizzato i tumori a un tipo di immunoterapia chiamato blocco del checkpoint immunitario e ha migliorato il trattamento“.
La combinazione di Zotatifin con il farmaco chemioterapico carboplatino, che viene tipicamente utilizzato come trattamento standard per il TNBC, ha prodotto risultati significativamente migliori rispetto a ciascun trattamento da solo, poiché la combinazione ha notevolmente prolungato la sopravvivenza nei modelli animali. “Lavoro con questi modelli animali da molti anni“, ha detto Zhao. “Vedere che un trattamento combinato migliora significativamente la sopravvivenza è molto emozionante“.
“Un altro risultato positivo della piccola molecola è che consente di ridurre la dose di chemioterapia”, ha detto Rosen. “Attualmente, le pazienti vengono trattate con la dose massima tollerata di chemio che comporta molte tossicità ed effetti collaterali negativi. Ma quando combiniamo la chemio con il piccolo inibitore, possiamo abbassare la chemio della dose, che è la dose minima efficace, e ottenere buoni benefici in termini di sopravvivenza e ridurre la tossicità. I pazienti sono molto entusiasti dell’aspetto della riduzione della chemio, perché diminuirebbe gli effetti collaterali negativi che tutti hanno sperimentato“, ha aggiunto.
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“È incoraggiante ed entusiasmante vedere che questo approccio al trattamento del cancro, mirato al processo di sintesi delle proteine di cui il cancro ha bisogno per crescere, sta producendo risultati promettenti”, ha affermato Zhao. “Speriamo che i nostri studi possano contribuire a informare futuri studi clinici e avere un impatto positivo sul trattamento delle pazienti con TNBC”.
