Steatoepatite non alcolica-Immagine Credit Public Domain-
Uno studio condotto dalla Oregon State University ha dimostrato perché alcuni acidi grassi polinsaturi agiscono per combattere una pericolosa condizione del fegato, aprendo una nuova strada alla ricerca sui farmaci per una malattia per la quale attualmente non esistono farmaci approvati dalla FDA.
Gli scienziati guidati da Natalia Shulzhenko, Andrey Morgun e Donald Jump dell’Oregon State hanno utilizzato una tecnica nota come analisi di rete multi-omica per identificare il meccanismo attraverso il quale gli integratori alimentari di omega 3 alleviano la steatoepatite non alcolica, solitamente abbreviata in NASH.
Il meccanismo coinvolge la betacellulina, un fattore di crescita proteico che svolge molteplici ruoli positivi nel corpo, ma “contribuisce anche alla fibrosi epatica o cicatrizzazione e alla progressione verso la cirrosi e il cancro al fegato”.
“Siamo riusciti a ottenere questi risultati sorprendenti solo perché abbiamo implementato un approccio del tutto imparziale che incorporava un tipo diversificato di analisi di big data che vanno dai lipidi e metaboliti alle sequenze di RNA di tessuti interi e di singole cellule“, ha affermato Morgun, ricercatore dell’OSU College di Farmacia.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su EMBO Molecular Medicine.
La NASH è associata a un disturbo noto come sindrome metabolica. Si sviluppa quando il grasso nel fegato diventa tossico, uccidendo le cellule del fegato, infiammando l’organo e promuovendo la fibrosi. La malattia può portare a cicatrici permanenti (cirrosi), insufficienza epatica e infine alla morte.
Si ritiene che le persone soffrano di sindrome metabolica se presentano almeno due delle seguenti condizioni: obesità addominale, pressione alta, glicemia alta, bassi livelli ematici di colesterolo “buono” e alti livelli di colesterolo cattivo e trigliceridi.
Una dieta ricca di grassi saturi e zuccheri raffinati provoca un’infiammazione cronica di basso grado che contribuisce allo sviluppo della sindrome metabolica. La sindrome metabolica è anche associata a disfunzione cognitiva e demenza, oltre ad essere un importante fattore di rischio per malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2 e NASH.
Si stima che circa il 35% degli adulti statunitensi soffra di sindrome metabolica, notano i ricercatori.
“In questo studio”, dicono gli scienziati, ” abbiamo utilizzato sia un modello murino che dati sul trascrittoma del fegato umano – il totale di tutte le molecole di RNA messaggero espresse dai geni – per scoprire la betacellulina come bersaglio degli acidi grassi polinsaturi omega-3 , spesso abbreviati in omega 3 PUFA”.
“Attraverso un’ampia meta-analisi, abbiamo scoperto che la betacellulina è costantemente sovraregolata nel fegato dei pazienti affetti da cancro: ce n’è più di quanto dovrebbe essercene“, ha detto Morgun. “E i PUFA omega 3 abbassano o sottoregolano, la betacellulina sia nei topi che negli esseri umani affetti da NASH. Mirare all’espressione della betacellulina è uno dei meccanismi per la riduzione dei PUFA omega 3 della NASH indotta dalla dieta occidentale“.
“Oltre a far avanzare notevolmente la comprensione di come inizia e progredisce la NASH, i risultati aprono una nuova porta per la ricerca farmaceutica”, ha aggiunto Natalia Shulzhenko.
“Abbiamo trovato un nuovo bersaglio farmacologico e i nostri risultati potrebbero aiutare nella ricerca di un approccio di medicina di precisione al trattamento della NASH e alla prevenzione del cancro al fegato utilizzando specifici PUFA omega 3″, ha affermato Morgun. “Un pensiero è che la betacellulina dei pazienti potrebbe essere monitorata durante il trattamento per determinare i dosaggi ottimali per ciascun paziente“.
Oltre agli integratori alimentari, i PUFA omega 3, come l’acido docosaesaenoico, si trovano nei pesci grassi di acqua fredda come il salmone e lo sgombro e in alcune noci, semi e oli vegetali.
I PUFA Omega 3 non sono prodotti dall’organismo, ma sono acidi grassi essenziali che devono essere acquisiti con la dieta. Questi acidi grassi sono coinvolti in una vasta gamma di processi corporei tra cui la funzione cognitiva, la vista, la crescita cellulare, la regolazione di molteplici processi metabolici e la funzione cardiovascolare.
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Spiegano gli autori:
“Studi clinici e preclinici hanno stabilito che l’integrazione della dieta con acidi grassi polinsaturi ω3 (PUFA) può ridurre la disfunzione epatica nella steatoepatite non alcolica (NASH), ma le basi molecolari di questa azione erano sfuggenti. Qui, abbiamo utilizzato l’analisi di rete multi-omica che ha svelato percorsi molecolari critici coinvolti negli effetti PUFA ω3 in un modello murino preclinico di NASH indotta dalla dieta occidentale. Poiché la NASH è un precursore del cancro al fegato, abbiamo anche eseguito una meta-analisi dei trascrittomi del cancro al fegato umano che hanno scoperto la betacellulina come proteina chiave legante l’EGFR sovraregolata nel cancro al fegato e sottoregolata dai PUFA ω3 negli animali e negli esseri umani con NASH. Abbiamo poi confermato che la betacellulina agisce promuovendo la proliferazione delle cellule stellate epatiche quiescenti, inducendo il fattore di crescita trasformante –β2 e aumentando la produzione di collagene. Quando utilizzata in combinazione con agonisti TLR2/4, la betacellulina ha sovraregolato le integrine nei macrofagi potenziando così l’infiammazione e la fibrosi. Nel loro insieme, i nostri risultati suggeriscono che la soppressione della betacellulina è uno dei meccanismi chiave associati agli effetti antinfiammatori e antifibrotici degli ω3 PUFA sulla NASH.
Sinossi
Questo studio ha utilizzato un approccio sistemico, che prevedeva modellizzazione di rete e validazioni sperimentali, per scoprire un nuovo meccanismo d’azione degli acidi grassi polinsaturi ω3 (PUFA) sia nella NASH che nel cancro al fegato. Ha dimostrato che i PUFA inibiscono la betacellulina diminuendo così la fibrosi e l’infiammazione del fegato.
- La rete multi-omica della NASH e la metanalisi del cancro al fegato hanno indicato la betacellulina (BTC), un membro della famiglia dei fattori di crescita epidermica, come un fattore chiave soppresso dagli ω3 PUFA, in particolare dall’acido docosaesaenoico (DHA).
- Il BTC induce la produzione di collagene, l’espressione di TGFB2 nelle cellule stellate epatiche e combinato con gli agonisti TLR2/4 stimola l’espressione di integrine nei macrofagi che nel complesso portano alla fibrosi.
- Il DHA sopprime la via BTC-EGFR nella NASH prevenendone potenzialmente la progressione verso il carcinoma epatocellulare.
- I precursori mitocondriali della cardiolipina sono lipidi chiave candidati nel migliorare le funzioni mitocondriali mediante ω3 PUFA
Jyothi Padiadpu, ricercatore post-dottorato presso l’OSU College of Pharmacy, è stato il primo autore principale dello studio. Altri ricercatori dell’Oregon State che hanno contribuito allo studio sono stati Nolan Newman, Richard Rodrigues, Sehhajvir Singh, Manuel Garcia-Jaramillo, Jacob Pederson, Zhipeng Li, Philip Monnier e Kevin Brown.
La collaborazione ha coinvolto scienziati del National Cancer Institute del National Institutes of Health.
Fonte: EMBO Molecular Medicine
