Cancro nelle donne-Immagine Credit Public Domain-
Tre decenni dopo le scoperte che collegavano le “mutazioni nel gene BRCA1 alla predisposizione al cancro al seno e alle ovaie”, la ricerca condotta dal Mays Cancer Center presso l’Health Science Center dell’Università del Texas a San Antonio (UT Health San Antonio) ha individuato il meccanismo molecolare attraverso il quale una grande porzione di queste mutazioni causano tumori nelle donne.
La scoperta, svelata in un articolo pubblicato sulla rivista Molecular Cell, è pronta ad assistere i ricercatori nello sviluppo di farmaci per combattere i tumori al seno e alle ovaie e a identificare le donne che corrono un rischio elevato di sviluppare questi tumori.
L’articolo è intitolato “Ruoli cruciali dell’attività della ligasi BRCA1-BARD1 E3 nella riparazione del DNA diretta dall’omologia”; autore principale è Weixing Zhao, Ph.D., assistente Professore di biochimica e biologia strutturale presso il Greehey Children’s Cancer Research Institute (GCCRI) e il Mays Cancer Center presso UT Health San Antonio.
Altri autori corrispondenti includono Sandeep Burma, Ph.D., Professore e Vice Presidente (ricerca) di neurochirurgia presso l’UT Health San Antonio e il Mays Cancer Center e Rachel E. Klevit, Ph.D., Professore di biochimica presso l’Università di Washington . Altri ricercatori provengono dal GCCRI e dai dipartimenti di biochimica e biologia strutturale, neurochirurgia, ostetricia e ginecologia e medicina molecolare dell’UT Health San Antonio; Università di Washington; Collegio di Dartmouth; Università statale del Colorado e il Southwestern Medical Center dell’Università del Texas.
Sebbene sia accertato che BRCA1 (gene 1 del cancro al seno) insieme al gene partner essenziale BARD1 (dominio 1 dell’anello associato BRCA1) agiscono come protezione, come esattamente realizzi ciò è stato oggetto di dibattito. Una funzione vitale di BRCA1, nota come attività della ligasi E3, segnalata per la prima volta nel 1999, è stata particolarmente messa in luce.
Questa attività consente a BRCA1 di regolare le proteine chiave coinvolte nella riparazione del DNA e in altri processi biologici etichettando queste proteine con “frazioni ubiquitina” che si riferiscono a minuscoli tag molecolari che possono essere attaccati alle proteine all’interno delle nostre cellule viventi. Questi tag sono come piccole bandierine che segnalano azioni diverse per quelle proteine.
Tuttavia, nel 2011, i ricercatori che utilizzavano una variante appositamente progettata del gene BRCA1 (I26A), che si pensava fosse privo dell’attività della ligasi E3, hanno concluso che questa attività non era necessaria per la capacità del BRCA1 di prevenire il cancro. Questa conclusione è rimasta in contrasto con il fatto che un gran numero di mutazioni BRCA1 osservate nelle pazienti rientrano effettivamente nel dominio della ligasi E3 di BRCA1.
“Quel lavoro e molti studi successivi che hanno utilizzato lo stesso mutante hanno plasmato il campo e la sua ricerca per più di un decennio, con più di 200 articoli pubblicati sul mutante BRCA1-I26A“, ha affermato Zhao. “Tuttavia, non è mai stata riportata una validazione critica che dimostri che il mutante è effettivamente ‘ligasi-spento’ in un contesto fisiologico.”
Quindi, il team ha iniziato a generare BRCA1-BARD1 a lunghezza intera altamente purificato e molti dei suoi substrati cellulari conosciuti che hanno permesso loro di stabilire robuste reazioni di ubiquitinazione in vitro mediate da BRCA1-BARD1. “Questo essenzialmente non solo ci ha permesso di mettere finalmente alla prova le ipotesi di base che erano rimaste indiscusse per decenni“, ha detto Zhao, “ma abbiamo anche vagliato una serie di mutazioni per trovare quella che interrompe davvero l’attività della ligasi E3“.
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Utilizzando questo approccio, i ricercatori hanno scoperto che il mutante utilizzato in studi precedenti e ritenuto privo di attività della ligasi E3 in realtà mantiene un forte livello di questa attività, sfidando la convinzione di lunga data secondo cui questa attività di BRCA1 non è necessaria per sopprimere la formazione del tumore. Inoltre, trovando un mutante veramente inattivo, hanno riesaminato se e come questa attività sia coinvolta nella riparazione del DNA e nella soppressione del tumore.
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“Con questo specifico mutante non funzionante, i nostri esperimenti hanno chiaramente dimostrato che questo enzima è cruciale in diverse fasi della riparazione del DNA“, ha detto Zhao. “Inoltre, abbiamo scoperto che il processo con cui BRCA1-BARD1 aggiunge ubiquitina agli istoni svolge un ruolo importante nella riparazione delle rotture del DNA, rafforzando ulteriormente la nostra conclusione sull’attività della ligasi E3 di BRCA1“.
Burma ha aggiunto: “I nostri risultati richiedono una reinterpretazione dei punteggi di studi precedenti che coinvolgono il mutante BRCA1-I26A e ci forniscono una nuova prospettiva sui ruoli di soppressore del tumore di BRCA1“.
