Il tempo dei pasti-Immagine Credit Public Domain-
L’orologio circadiano è fondamentale per un metabolismo sano ed è determinato da un pacemaker centrale nel cervello. Gli orologi periferici si trovano in quasi tutti gli organi e sono collegati all’orologio centrale tramite vari segnali.
Un nuovo studio pubblicato su Nature Communications riporta un percorso che sincronizza l’orologio del fegato con l’orologio centrale e l’osservabile trascinamento della fisiologia del fegato a diversi livelli.
Sia l’esposizione alla luce che l’assunzione di cibo determinano i ritmi circadiani del corpo. Il pacemaker centrale nel cervello è situato nei nuclei soprachiasmatici (SCN) dell’ipotalamo e risponde al ciclo di esposizione luce-buio.
Gli orologi periferici seguono gli stessi ritmi attraverso le vie di segnalazione neuroendocrina e metabolica che rispondono al pacemaker centrale. Ciò include l’orologio del fegato, che risponde immediatamente ai cambiamenti nell’orario dei pasti o al ciclo di alimentazione veloce.
L’assunzione di cibo e il digiuno sono collegati ai ritmi corporei attraverso modificazioni post-traduzionali (PTM), che includono la fosforilazione e l’ubiquitinazione di proteine come il gene repressore circadiano PERIOD2 o i corrispondenti geni chinasi CSNK1D/E (che codificano CK1δ/ε). CK1 fosforila PERIOD1 e PERIOD2 in vari siti, come il residuo Ser971 di PERIOD2 (PER2-Ser971).
Se l’alimentazione è limitata a una specifica finestra temporale durante il giorno, denominata alimentazione limitata al tempo diurno/sonno (DRF), il ciclo del fegato si sposta verso questo periodo entro una settimana. Ciò influisce sia sull’orologio epatico che sul processo trascrizionale, mentre le vie metaboliche nei topi non sembrano essere influenzate.
Ricerche precedenti avevano stabilito che i ritmi diurni sono presenti in circa il 5% delle proteine del fegato. Circa il 40% delle fosfoproteine presentano ritmicità circadiana.
I ritmi diurni nell’ubiquitinazione delle proteine epatiche influenzano il metabolismo degli acidi grassi, del glucosio e dei fattori di crescita. Gli amminoacidi, gli acidi grassi e i percorsi energetici sono regolati dall’acetilazione che risponde all’alimentazione limitata nel tempo notturno/veglia (NRF), durante la quale mangiare è consentito solo durante una finestra temporale specifica durante la notte.
Il presente studio ha utilizzato un approccio multi-omico per esplorare i ritmi quotidiani nelle proteine del fegato, nonché quattro PTM e il ciclo dei lipidi. Questo approccio prevedeva l’utilizzo di una tecnica lipidomica personalizzata per misurare la ritmicità diurna nei livelli lipidici nei topi sottoposti ad alimentazione limitata nel tempo (TRF).
Cosa mostra lo studio?
La fosforilazione delle proteine epatiche mostra la maggiore ritmicità rispetto ad altri PTM. Quasi tutti i ritmi di fosforilazione hanno raggiunto il picco nella fase del sonno nel gruppo DRF e nella seconda metà della fase del sonno nel gruppo NRF.
È stato scoperto che la disponibilità dei nutrienti attiva PER2-pSer971. Pertanto, la fosforilazione è stata più sensibile all’assunzione di nutrienti, mentre la succinilazione ha mostrato il cambiamento più piccolo in risposta al consumo di cibo.
Per la maggior parte dei percorsi ritmici, la fase veniva spostata di quattro o cinque ore e nessuna per più di otto ore. Tuttavia, le vie metaboliche dei lipidi hanno mostrato un aumento globale e uno spostamento di fase di otto ore. Il metabolismo dei lipidi è una caratteristica eccezionale del ritmo diurno del fegato nell’ubiquitinazione delle proteine che risponde ai tempi dei pasti.
Analisi integrate hanno indicato che il metabolismo degli acidi grassi è regolato da proteine strettamente associate al PER2-pSer971 associato al ritmo circadiano. Pertanto, il ritmo diurno del metabolismo dei grassi è una caratteristica importante della risposta del fegato ai tempi dei pasti, come dimostrato dal ritmo della formazione di PER2-pSer971 nel fegato in condizioni di DRF.
Il trascinamento del metabolismo degli acidi grassi da parte del DRF è supportato dai risultati della lipidomica, che mostrano forti ritmi diurni in 155 lipidi di 33 classi. Questo superava di tre volte il numero dei lipidi nei fegati ottenuti dai topi NRF.
Le trascrizioni sono state prodotte secondo ritmi corrispondenti a quelli delle proteine non modificate o fosforilate. Al contrario, i ritmi osservati nelle proteine non modificate sono stati abbinati a quelli dell’acido ribonucleico messaggero (mRNA), delle proteine fosforilate o ubiquitilate.
Questi risultati riflettono la presenza di una rete intricata che contribuisce ai ritmi diurni nel fegato, che sono controllati dalla N-glicosilazione e dalla fosforilazione, la prima in condizioni di NRF e la seconda in condizioni di DRF.
Quali sono le implicazioni?
Questo set di dati rappresenta una risorsa completa che descrive in dettaglio le risposte proteomiche e lipidomiche del fegato alle alterazioni dei tempi dei pasti .
“Comprendere come l’alimentazione a tempo limitato (TRF) influisce sulla fisiologia e sul metabolismo del fegato è importante per identificarne i potenziali benefici per la salute”. Studi precedenti hanno riportato che l’orologio epatico e i trascrittomi epatici rispondono rapidamente al DRF; tuttavia, questo trascinamento non è presente nel metaboloma epatico. Il presente studio ha esaminato ulteriormente questo aspetto utilizzando cinque PTM con la proteomica associata.
Oltre il 40% delle proteine fosfo e ubiquitil erano ritmiche, oltre a oltre il 30% di tutte le proteine. Circa una proteina N-glicosilata su sette era anche ritmica, mentre solo poche proteine succiniliche mostravano questo comportamento.
La fosforilazione delle proteine risponde prontamente all’orologio circadiano del fegato. Ciò è paragonabile alla succinilazione delle proteine, che smentisce la regolazione circadiana dei processi mitocondriali e risponde meno all’orologio circadiano del fegato.
Sia i PTM che il lipidoma possono contribuire all’associazione tra i tempi dei pasti e i ritmi epatici diurni, con PERS2-pSer971 che rileva la disponibilità di acidi grassi liberi e glucosio.
Oltre il 30% dei lipidi erano anche ritmici e sembravano mantenere i ritmi diurni del comportamento e del metabolismo. L’orologio circadiano risponde alla TRF impostando il ritmo diurno del metabolismo degli acidi grassi, come mostrato dalla mappatura della connettività lipidomica e a livello genico.
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I risultati dello studio forniscono importanti informazioni su come l’orologio circadiano regola i processi corporei in condizioni normali e patologiche. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere gli effetti di altri PTM ed escludere gli effetti confondenti di forti ritmi diurni di altre popolazioni cellulari non intrinseche al fegato, come i globuli bianchi.
Fonte: Nature Communications
