I ricercatori hanno scoperto una connessione significativa tra i livelli di zinco negli esseri umani e la riduzione del rischio di diabete di tipo 2 e malattia del fegato grasso. Lo studio, pubblicato su eLife, mostra che una specifica mutazione con perdita di funzione nella proteina trasportatrice dello zinco SLC39A5 è associata a livelli elevati di zinco, portando a un minor rischio di diabete, a una ridotta resistenza all’insulina e a una diminuzione dell’accumulo di grasso nel fegato nei topi geneticamente modificati, indicando SLC39A5 come possibile bersaglio terapeutico per queste condizioni.
L’analisi genetica nell’uomo e nei topi identifica un trasportatore dello zinco come potenziale bersaglio per la terapia nel diabete di tipo 2 e nella malattia del fegato grasso.
I ricercatori hanno scoperto una connessione meccanicistica tra i livelli di zinco nel corpo umano e il rischio di diabete di tipo 2 e malattia del fegato grasso.
Questa ricerca, recentemente pubblicata su eLife, è salutata dagli editori come uno studio fondamentale che migliora significativamente la nostra comprensione dell’impatto dello zinco sul metabolismo.
I ricercatori forniscono prove concrete attraverso la loro analisi genetica all’avanguardia di un’ampia popolazione di partecipanti umani e studi di laboratorio completi, di un potenziale bersaglio terapeutico per la steatosi epatica non alcolica e il diabete di tipo 2. I risultati saranno interessanti sia per i ricercatori che lavorano sul metabolismo che per quelli che lavorano sulla biologia degli oligoelementi.
Linee di evidenza convergenti hanno dimostrato che lo zinco svolge un ruolo cruciale nella produzione di insulina e nel metabolismo del glucosio. “Sappiamo che l’aumento dell’assunzione di zinco migliora il controllo della glicemia nelle persone con prediabete o diabete di tipo 2 e le persone con una mutazione in una proteina chiave trasportatrice dello zinco hanno un rischio ridotto di diabete”, afferma il primo autore dello studio Shek Man Chim, ricercatore principale presso Regeneron Pharmaceuticals, Inc., New York, USA. “Tuttavia, il meccanismo con cui lo zinco influenza i livelli sistemici di glucosio nel sangue e il rischio di diabete rimane poco chiaro”.
Per esplorare il ruolo protettivo dello zinco nel diabete, Chim e colleghi hanno testato mutazioni con perdita di funzione dai dati di sequenza genetica raccolti da un’ampia popolazione di partecipanti di origine europea che hanno preso parte allo studio DiscovEHR del Regeneron Genetics Center-Geisinger Health System. Ciò ha identificato una rara mutazione che causa la perdita di funzione in una proteina trasportatrice dello zinco chiamata SLC39A5, associata ad un aumento dei livelli di zinco circolante.
Per confermare ciò, i ricercatori hanno esaminato come le mutazioni con perdita di funzione in SLC39A5 fossero associate al diabete di tipo 2 in una meta-analisi di quattro studi multietnici europei e statunitensi per un totale di> 62.000 casi di diabete e> 518.000 controlli sani. Ciò ha confermato che i livelli circolanti di zinco nei portatori della mutazione con perdita di funzione SLC39A5 erano elevati e associati a un ridotto rischio di diabete.
Avendo identificato SLC39A5 come un importante collegamento clinico tra zinco e diabete, il team ha esplorato la sua funzione ingegnerizzando geneticamente topi privi della proteina trasportatrice dello zinco. Come anticipato, questi topi avevano livelli elevati di zinco nel sangue e nei tessuti. Quando il team ha alimentato i topi con una dieta ricca di grassi e fruttosio per indurre l’obesità, si è verificata una riduzione significativa del glucosio a digiuno rispetto ai topi di controllo alimentati con la stessa dieta. Risultati simili sono stati osservati in un modello di obesità congenita (deficit del recettore della leptina). La perdita di SLC39A5 ha comportato anche una ridotta resistenza all’insulina, un segno distintivo del diabete in cui i tessuti non riescono a rispondere ai segnali dell’insulina che cercano di innescare l’assorbimento di glucosio dal sangue.
Dato che il diabete spesso coincide con la steatosi epatica non alcolica, il team ha esplorato se la perdita di SLC39A5 protegge anche il fegato. Come sperato, i topi privi di SLC39A5 avevano un minore accumulo di grasso nel fegato e nei marcatori ematici di danno epatico. Inoltre, i topi privi di SLC39A5, ma alimentati con una dieta ricca di grassi e fruttosio avevano anche un minore accumulo di grasso nel fegato e una migliore sensibilità all’insulina rispetto ai topi di controllo.
I miglioramenti osservati nel fegato dei topi privi di SLC39A5 hanno spinto i ricercatori a capire se la perdita di SLC39A5 protegge dalla progressione della steatosi epatica non alcolica in steatoepatite non alcolica (NASH), un’infiammazione del fegato più grave che porta a cicatrici potenzialmente irreversibili, fibrosi. Hanno utilizzato una dieta ricca di grassi e colesterolo per indurre la NASH nei topi e hanno riscontrato un aumento dei marcatori di danno epatico, peso corporeo, glicemia a digiuno e fibrosi epatica. “Al contrario, i topi privi di SLC39A5 avevano marcatori di danno epatico ridotti, glicemia a digiuno e miglioramenti nell’infiammazione e nella fibrosi del fegato”, dicono i ricercatori.
Una preoccupazione evidenziata dai revisori pubblici era che le differenze osservate nelle conseguenze metaboliche dell’inattivazione di SLC39A5 tra topi maschi e femmine rimanevano poco chiare. Sarà necessario ulteriore lavoro per esplorare ulteriormente questo aspetto, nonché per caratterizzare in modo più completo il ruolo di SLC39A5 nella funzione delle cellule pancreatiche e nella tolleranza al glucosio.
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“Il nostro studio fornisce la prima prova genetica che dimostra il ruolo protettivo dello zinco contro gli alti livelli di zucchero nel sangue e svela le basi meccanicistiche alla base di questo effetto”, conclude l’autore senior Harikiran Nistala, attualmente responsabile della genomica funzionale presso Alkermes Inc, Waltham, USA. “Le nostre osservazioni suggeriscono che il blocco di SLC39A5 potrebbe essere una potenziale via terapeutica per il diabete di tipo 2 e altre indicazioni in cui la sola integrazione di zinco è inadeguata”.
