Cancro del pancreas-Immagine Credit Public Domain-
I ricercatori dellla UCSF hanno dimostrato che una nuova immunoterapia pompa le citochine solo all’interno del cancro del pancreas e uccide le cellule.
Gli scienziati della UC San Francisco hanno progettato le cellule T per produrre una potente citochina antitumorale che agisce solo quando incontra le cellule tumorali. L’immunoterapia ha eliminato il melanoma e il cancro del pancreas nei topi senza grossi effetti collaterali e offre una nuova promettente strategia per combattere questi e altri tumori difficili da trattare.
Le cellule forniscono IL-2, una potente molecola infiammatoria prodotta naturalmente dal sistema immunitario. IL-2 potenzia le cellule T, cellule immunitarie che possono uccidere le cellule tumorali e anche proteggere dalle infezioni. Sebbene gli oncologi sappiano da decenni che l’IL-2 ha una potente attività antitumorale, il suo utilizzo è stato limitato dalla risposta tossica che produce quando somministrata sistemicamente.
Nello studio, pubblicato il 15 dicembre 2022 su Science, i ricercatori sono stati in grado di mantenere la citochina contenuta nel cancro programmando le cellule T infiltranti il tumore per produrre la propria IL-2 quando riconoscevano una cellula tumorale.
“Abbiamo sfruttato la capacità di queste cellule di essere agenti di distribuzione locali e di attivare i loro amplificatori di cellule T solo quando riconoscono di essere nel posto giusto”, ha affermato Wendell Lim, PhD, Professore distinto di Byers in biologia cellulare e molecolare, Direttore dell’UCSF Cell Design Institute e autore senior dello studio. “Penso che questo sia un modello di come possiamo utilizzare le terapie cellulari per fornire molti tipi di agenti terapeutici potenti, ma tossici in modo molto più mirato”.
Scivolare oltre le barriere
Le terapie cellulari si sono rivelate molto efficaci contro molti tumori del sangue, in cui le cellule sono facilmente accessibili perché fluttuano liberamente. I tumori solidi, tuttavia, costruiscono molteplici pareti difensive che impediscono l’ingresso delle cellule T terapeutiche. E anche se le cellule entrano nel tumore, spesso si stancano prima di riuscire a eliminare le cellule cancerose.
Sin dagli anni ’80, gli oncologi sanno che alte dosi di IL-2 consentono alle cellule T di superare queste barriere e la citochina è stata utilizzata come terapia contro il cancro nei casi più difficili di cancro. Ma la semplice infusione sistemica dei pazienti con IL-2 può causare febbre alta, vasi sanguigni che perdono e insufficienza d’organo.
Lim e l’autore principale Greg Allen, MD, PhD, Professore assistente aggiunto di medicina e membro del Cell Design Institute, miravano a domare gli effetti dell’IL-2 ingegnerizzando cellule che migliorano la risposta immunitaria antitumorale solo dove è necessario: nel tumore.
I ricercatori hanno scelto di perseguire tumori notoriamente difficili da trattare, come quelli del pancreas, delle ovaie e dei polmoni, che formano barriere quasi rivestite di ferro contro le cellule T. “Siamo riusciti a progettare queste cellule terapeutiche in modo che oltrepassino le barriere difensive del tumore. Una volta nel tumore, potrebbero stabilire un punto d’appoggio e iniziare a uccidere efficacemente le cellule cancerose. Siamo riusciti a risolvere questi tumori e in alcuni casi, li abbiamo curati”, dice Greg Allen.
Per progettare cellule T in grado di percepire quando si trovavano nel tumore, i ricercatori hanno utilizzato un recettore sintetico Notch (o synNotch), un tipo flessibile di sensore molecolare, che il laboratorio di Lim aveva sviluppato diversi anni prima. Questi recettori si estendono lungo la membrana cellulare, con estremità che sporgono sia all’interno che all’esterno della cellula. La porzione esterna riconosce e si lega alle cellule tumorali, attivando la porzione interna per mettere in moto la produzione di IL-2.
Il team ha testato le cellule synNotch su una serie di tumori mortali, tra cui il melanoma e il cancro al pancreas, e ha scoperto che le cellule funzionavano esattamente come previsto.
Un circuito di feedback positivo
L’approccio deve il suo successo all’ingegneria di un circuito nella cellula che amplifica la risposta immunitaria in modo controllato. Ciò induce la cellula a produrre IL-2 solo nelle condizioni specifiche che è programmata a riconoscere.
“Questo circuito di induzione è davvero un circuito di feedback positivo, un elemento importante dietro la realizzazione di queste cellule T progettate che sono in grado di funzionare in modo così efficace“, ha detto Allen.
Il circuito inizia quando il recettore synNotch dice alla cellula T di produrre IL-2. Quell’IL-2 retroagisce sulla cellula, provocandone la divisione, creando a sua volta più cellule che producono ancora più IL-2. L’intero processo è confinato all’interno del tumore, proteggendo il resto del corpo dai danni.
Allen, che è sia ricercatore che oncologo, spera di iniziare a testare l’approccio terapeutico negli studi clinici con pazienti affetti da cancro al pancreas nel 2024.
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“Le immunoterapie più avanzate semplicemente non funzionano in molti di questi tumori solidi difficili“, ha affermato. “Pensiamo che questo tipo di progettazione possa superare una delle principali barriere e farlo in un modo sicuro e privo di effetti collaterali“.
Fonte:UCSF
