Alzheimer-Immagine: Astratto grafico: modello di lavoro per l’effetto del Ponesimod sull’attivazione microgliale e sulla fagocitosi. Aβ42 si lega a TLR4 e induce un complesso con S1PR1. S1P coattiva le vie di segnalazione cellulare proinfiammatorie a valle ERK, p38 MAPK e JNK, che portano all’attivazione della fosforilazione dei fattori di trascrizione Stat1/3 e all’induzione della neuroinfiammazione, in particolare attraverso l’espressione genica del TNF-α. Il Ponesimod blocca la co-attivazione mediata da S1P di TLR4 e, invece, porta alla fagocitosi e alla degradazione proteolitica del complesso recettoriale e dell’Aβ42. Oltre all’inibizione della segnalazione cellulare canonica per la neuroinfiammazione a valle di TLR4, Ponesimod sovraregola la fagocitosi microgliale tramite IL-33/Stat6 in una via di segnalazione cellulare non canonica, contribuendo così alla clearance persistente di Aβ e all’attenuazione della patologia di AD. Generato utilizzando Biorender.eBioMedicina-
Un team di ricercatori dell’Università del Kenucky ha scoperto che un farmaco usato per trattare la sclerosi multipla (SM) è potenzialmente efficace come terapia per il morbo di Alzheimer.
L’Alzheimer è una malattia neurologica progressiva e irreversibile. Si stima che 6,2 milioni di americani di età pari o superiore a 65 anni convivano con la malattia che colpisce le funzioni cognitive, la memoria e il comportamento.
“Siamo alla soglia di un impegno critico per sviluppare nuove strategie di trattamento contro la malattia di Alzheimer“, ha affermato Erhard Bieberich, Ph.D., Professore presso il Dipartimento di Fisiologia del College of Medicine del Regno Unito. “Abbiamo scoperto che un farmaco già sul mercato, il Ponesimod (nome commerciale ‘Ponvory’), può ridurre uno dei tratti distintivi di questa malattia: la neuroinfiammazione.”
I risultati sono stati pubblicati sulla rivista eBioMedicine, parte della serie The Lancet Discovery Science in agosto.
Il team ha studiato il Ponesimod, un farmaco orale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento delle forme recidivanti di SM. Il farmaco riduce l’infiammazione nel cervello prendendo di mira un recettore specifico nel sistema immunitario per aiutare a regolare la risposta del corpo e impedirgli di attaccare il sistema nervoso centrale. Questo recettore è attivato da un lipide chiamato sfingosina-1-fosfato, la cui funzione è studiata dal laboratorio Bieberich.
“Siamo i primi a dimostrare che Ponesimod è efficace in un modello murino per la malattia di Alzheimer“, ha detto Bieberich. “Poiché questo farmaco è già in uso clinico per la terapia della sclerosi multipla recidivante, è immediatamente disponibile per essere utilizzato anche nella terapia del morbo di Alzheimer“.
I ricercatori britannici si sono concentrati su un tipo specifico di cellula presente nel sistema nervoso centrale chiamata microglia. Le cellule hanno diverse funzioni nel nostro corpo, inclusa la regolazione delle risposte infiammatorie nel sistema nervoso centrale: il cervello e il midollo spinale.
Le microglia disfunzionali sono collegate a malattie neurodegenerative come l’Alzheimer perché quelle cellule aiutano a eliminare l’accumulo di depositi proteici anomali nel cervello, una caratteristica distintiva della malattia. Questi accumuli interrompono la comunicazione tra le cellule nervose del cervello che alla fine muoiono.
“L’eliminazione di queste proteine è un obiettivo importante per la terapia della malattia di Alzheimer“, ha affermato Zhihui Zhu, Ph.D., primo autore dello studio e uno degli scienziati del laboratorio di Bieberich. “Nel nostro studio, abbiamo riprogrammato le microglia in cellule neuroprotettive che ripuliscono le proteine tossiche nel cervello, riducono la patologia neuroinfiammatoria dell’Alzheimer e migliorano la memoria nel modello murino“.
Nell’ambito del progetto, i ricercatori hanno studiato topi con ceppi genetici specifici che esprimono le principali caratteristiche dell’Alzheimer nel loro cervello. Hanno trattato metà dei topi con Ponesimod e hanno misurato l’attività cellulare specifica nel cervello. La memoria spaziale dei topi è stata testata anche attraverso un test sul comportamento nel labirinto.
“Quel test specifico misura la tendenza spontanea dei topi ad alternare le loro libere scelte per entrare nelle due braccia del labirinto”, ha detto Zhu. “I nostri test indicano che Ponesimod salva l’attenzione e la memoria di lavoro nei topi con patologia di Alzheimer avanzata“.
Gli scienziati hanno anche collaborato con il Centro di ricerca sull’Alzheimer del Regno Unito all’interno del Sanders-Brown Centre on Aging per ottenere campioni di cervello umano da studiare. I dati raccolti da questi test erano coerenti e indicavano anche che il Ponesimod può essere utilizzato come terapia per l’Alzheimer.
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“La neuroinfiammazione è un segno distintivo dell’Alzheimer, una delle principali cause di progressione della malattia e un obiettivo promettente per la terapia“, ha affermato Bieberich. “Il nostro studio mostra una forte evidenza sperimentale che il Ponesimod può essere un farmaco terapeutico, che non solo riduce la neuroinfiammazione, ma migliora anche l’eliminazione delle proteine neurotossiche nel cervello nell’Alzheimer in stadio medio e avanzato“.
Fonte: eBioMedicine
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