Distrofia muscolare: pori dei mitocondri, chiave per la gestione

Da quando negli anni ’60 iniziarono i telethon di Jerry Lewis, milioni di persone hanno acquisito familiarità con una malattia altrimenti rara chiamata distrofia muscolare (MD).

Il mondo della medicina ha imparato molto negli anni successivi, incluso il fatto che esistono più di 30 disturbi strettamente correlati che possono produrre la graduale degenerazione muscolare che impedisce al bambino di camminare e alla fine compromette le funzioni di altri organi. Si stima che circa 250.000 persone negli Stati Uniti convivano con una distrofia muscolare. Anche se molti vivono più a lungo grazie a trattamenti migliorati, non è stata trovata alcuna cura.

Ora uno studio illuminante condotto da scienziati del Cincinnati Children’s, pubblicato il 25 agosto 2023 su Science Advance, riporta un approccio completamente nuovo per prevenire i sintomi di atrofia muscolare della MD. La ricerca si concentra sul ruolo svolto dai mitocondri, i piccoli organelli all’interno delle nostre cellule che trasformano i nutrienti nell’energia di cui le cellule hanno bisogno per sopravvivere.

“Abbiamo isolato la componente primaria che causa la malattia della distrofia muscolare nel poro di permeabilità mitocondriale”, afferma l’autore corrispondente dello studio Jeffery Molkentin, Ph.D.. “Se impediamo a questo poro di funzionare, la malattia distrofica nei modelli murini che abbiamo studiato quasi completamente svanisce. Vediamo che la protezione dura oltre un anno di vita nel topo, che si traduce in circa 40 anni di vita per un essere umano“.

Molkentin è un esperto nella scienza di base della funzione e della formazione delle cellule muscolari. È co-Direttore esecutivo dell’Heart Institute presso il Cincinnati Children’s e Direttore della sua Divisione di Biologia Cardiovascolare. Ha studiato le distrofie muscolari per oltre 20 anni.

Molkentin avverte che questa scoperta è stata ottenuta osservando i risultati nei topi geneticamente modificati per essere privi di due geni che controllano la formazione dei pori di transizione della permeabilità mitocondriale (MPTP). Saranno necessarie molte più ricerche oltre a questo successo iniziale per sviluppare un trattamento sicuro ed efficace per le persone con MD.

I mitocondri sono al centro della scena

Gli organelli dei mitocondri sono circondati dalla propria membrana. Tuttavia, quando esposti allo stress ossidativo o ad un sovraccarico patologico di ioni calcio (Ca ²⁺ ), i mitocondri aprono un poro nella loro membrana protettiva. L’afflusso di calcio in eccesso provoca la rottura dell’organello, che a sua volta provoca la morte delle fibre muscolari, portando infine al deperimento di interi gruppi muscolari.

Questo processo di morte cellulare regolata dai pori mitocondriali è stato osservato in altre condizioni, tra cui danni al muscolo cardiaco dopo attacchi di cuore e malattie neurodegenerative tra cui la malattia di Huntington, il morbo di Alzheimer e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

In questo studio, Molkentin e colleghi rivelano i meccanismi in atto quando questo processo di distruzione dei mitocondri si verifica nei MD. Il team ha determinato che due geni nei topi, Slc25a4 e Ppif, lavorano di concerto per mediare la formazione indesiderata dei pori. Il controllo di uno dei due da solo ha solo rallentato la progressione della MD, ma l’assenza di entrambi insieme l’ha fermata.

“Abbiamo trovato prove dirette che questi geni producono componenti necessari che governano la morte cellulare, il che apre un percorso precedentemente non riconosciuto per il trattamento potenziale delle malattie MD e di altre malattie necrotiche”, afferma Molkentin.

Sfide future

“Lo sviluppo di un farmaco per proteggere i mitocondri nelle cellule muscolari richiederà molti più studi”, afferma Molkentin.

Il gene del topo Ppif produce una proteina chiamata CypD. I ricercatori hanno stabilito anni fa che il farmaco immunosoppressore ciclosporina A può bloccare questa proteina, ma l’uso a lungo termine del farmaco ad alte dosi comporta un rischio significativo di effetti collaterali. Nella MD, il farmaco rallenta solo leggermente la malattia nei modelli animali.

Nel frattempo, il gene del topo Slc25a4 codifica per una proteina chiamata ANT1. Non ci sono farmaci che prendono di mira questa proteina. I composti esistenti noti per legarsi a questa proteina sono fatalmente tossici, quindi sarebbero necessari nuovi composti.

“Se fosse possibile identificare un inibitore ANT non tossico, che possa anche colpire il poro mitocondriale, i nostri risultati suggeriscono che il trattamento combinato con bassi dosaggi di un inibitore del CypD potrebbe essere una nuova strategia terapeutica”, afferma Molkentin. “Tale trattamento potrebbe fornire benefici indipendentemente o in combinazione con altre terapie geniche”.

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Un trattamento del genere “curerebbe” la distrofia muscolare? 

È troppo presto per dirlo. Questo studio si è concentrato esclusivamente sul muscolo scheletrico. Sarebbero necessarie ulteriori ricerche per determinare se l’approccio di protezione dei mitocondri proteggerebbe anche dai danni cardiaci legati alla MD o da altre disfunzioni d’organo.

Fonte:ScienceAdvances