SM: identificato il primo marcatore genetico della gravità della condizione

Uno studio innovativo che ha coinvolto oltre 22.000 persone affette da sclerosi multipla (SM), ha portato alla luce la prima variante genetica correlata a una progressione più rapida della malattia. Questa accelerazione può colpire profondamente i pazienti, privandoli della mobilità e dell’autonomia man mano che la malattia progredisce.

La SM è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca erroneamente il cervello e il midollo spinale. Questo attacco si manifesta con epidemie periodiche di sintomi, note come recidive, nonché con una degenerazione a lungo termine etichettata come progressione. Sebbene siano stati compiuti progressi significativi nei trattamenti per le ricadute, alcuni dei quali sono stati sperimentati presso l’Università di Cambridge, un metodo affidabile per arrestare la progressione della disabilità rimane sfuggente.

La collaborazione globale produce una svolta genetica

Nei risultati dello studio pubblicati di recente sulla rivista Nature, una collaborazione internazionale di scienziati riporta una variante genetica che aumenta la gravità della malattia, fornendo il primo vero progresso nella comprensione ed eventualmente nella lotta contro questo aspetto della SM.

Il lavoro è il risultato di un’ampia collaborazione internazionale di oltre 70 istituzioni di tutto il mondo, guidate da ricercatori dell’UCSF (USA) e dell’Università di Cambridge (Regno Unito).

“Ereditare questa variante genetica da entrambi i genitori accelera il tempo necessario per la disabilità nella deambulazione di quasi quattro anni“, ha affermato il Professor Sergio Baranzini dell’UCSF, co-autore senior dello studio.

“Si spera che comprendere come la variante esercita i suoi effetti sulla gravità della SM possa aprire la strada a una nuova generazione di trattamenti in grado di prevenire la progressione della malattia”, ha affermato il Professor Stephen Sawcer dell’Università di Cambridge e dell’NHS Foundation Trust degli Ospedali universitari di Cambridge, l’altro co-autore senior dello studio.

Decodifica della SM: approfondimenti e implicazioni genetiche

Per affrontare il mistero della gravità della SM, due importanti consorzi di ricerca sulla SM hanno unito le forze: l’International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) e il MultipleMS Consortium. Ciò ha consentito ai ricercatori sulla SM di tutto il mondo di mettere in comune le risorse necessarie per iniziare a identificare i fattori genetici che influenzano gli esiti della SM.

Studi precedenti hanno dimostrato che la suscettibilità, o rischio, alla SM deriva in gran parte da una disfunzione del sistema immunitario e che alcune di queste disfunzioni possono essere trattate, rallentando la malattia. “Ma“, ha spiegato Baranzini, “questi fattori di rischio non spiegano perché, dieci anni dopo la diagnosi, alcuni pazienti con SM sono sulla sedia a rotelle mentre altri continuano a correre maratone“.

I due consorzi hanno combinato i dati di oltre 12.000 persone con SM per completare uno studio di associazione sull’intero genoma (GWAS), che utilizza le statistiche per collegare attentamente le varianti genetiche a tratti particolari. In questo caso, i tratti di interesse erano legati alla gravità della SM, compresi gli anni necessari a ciascun individuo per passare dalla diagnosi a un certo livello di disabilità.

Marcatori genetici e progressione della SM

Dopo aver vagliato più di sette milioni di varianti genetiche, gli scienziati ne hanno trovata una associata a una progressione più rapida della malattia. La variante si trova tra due geni senza alcuna connessione precedente alla SM, chiamati DYSF e ZNF638. Il primo è coinvolto nella riparazione delle cellule danneggiate, mentre il secondo aiuta a controllare le infezioni virali. La vicinanza della variante a questi geni suggerisce che potrebbero essere coinvolti nella progressione della malattia.

“Questi geni sono normalmente attivi nel cervello e nel midollo spinale, piuttosto che nel sistema immunitario“, ha affermato il Dottor Adil Harroud, autore principale dello studio ed ex ricercatore post-dottorato presso il Laboratorio Baranzini. “I nostri risultati suggeriscono che la resilienza e la riparazione del sistema nervoso determinano il corso della progressione della SM e che dovremmo concentrarci su queste parti della biologia umana per terapie migliori”.

I risultati forniscono al campo i primi indizi per affrontare la componente del sistema nervoso nella SM.

Il team ha utilizzato anche metodi statistici noti come “randomizzazione mendeliana” per esplorare l’importanza degli effetti ambientali e ha scoperto che gli anni di istruzione e l’età dei genitori riducevano la gravità della SM, mentre il fumo la peggiorava. 

Trovare una correlazione con queste misure indirette della salute del cervello sottolinea ulteriormente l’importanza della resilienza nel determinare l’esito della SM.

“Sebbene sembri ovvio che la resistenza del cervello alle lesioni determinerebbe la gravità di una malattia come la SM, questo nuovo studio ci ha indirizzato verso i processi chiave che sono alla base di questa resilienza“, ha detto Sawcer.

Migliorare la comprensione e il trattamento della SM

Per convalidare i loro risultati, i ricercatori hanno studiato ulteriormente la genetica di quasi 10.000 altri pazienti affetti da SM. Quelli con due copie della variante identificata hanno sperimentato una progressione più rapida verso la disabilità.

Sarà necessario ulteriore lavoro per determinare esattamente come questa variante genetica influenza DYSF, ZNF638 e il sistema nervoso più in generale. I ricercatori stanno anche raccogliendo una serie ancora più ampia di campioni di DNA di persone con SM, aspettandosi di trovare altre varianti che contribuiscono alla disabilità a lungo termine nella SM.

“Questo ci offre una nuova opportunità per sviluppare nuovi farmaci che possano aiutare a preservare la salute di tutti coloro che soffrono di SM”, ha affermato Harroud.

Lo studio della genetica della sclerosi multipla è stato uno dei temi principali della ricerca neurologica a Cambridge dalla fine degli anni ’80. Insieme ad altri, i membri del Dipartimento di Neuroscienze Cliniche sono stati strettamente coinvolti nella scoperta della stragrande maggioranza delle varianti genetiche che aumentano la suscettibilità.

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Il Professor Alastair Compston dell’Università di Cambridge e membro fondatore dell’IMSGC ha aggiunto: “Essendo stato personalmente coinvolto nell’identificazione dei geni di suscettibilità alla sclerosi multipla sin dagli anni ’70, è un omaggio a coloro che all’interno dell’IMSGC hanno guidato questo progetto che è stato completamente indipendente”.

“Ancora una volta, il lavoro illustra i vantaggi della collaborazione internazionale per far progredire la comprensione dei meccanismi della malattia nella sclerosi multipla e in altre condizioni mediche”.

Fonte:Nature