Cancro allo stomaco-Immagine Credit Public Domain-
Uno studio clinico internazionale di fase 3, condotto in collaborazione con Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian, ha scoperto che un nuovo trattamento mirato chiamato Zolbetuximab, somministrato in combinazione con una chemioterapia standard, ha prolungato la sopravvivenza nei pazienti con cancro avanzato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea che sovraesprime uno specifico biomarcatore.
I risultati dello studio GLOW, pubblicati il 31 luglio su Nature Medicine, insieme ai risultati dello studio parallelo SPOTLIGHT che ha valutato Zolbetuximab con una chemioterapia standard alternativa, hanno spinto la Food and Drug Administration degli Stati Uniti a concedere una revisione prioritaria alla richiesta di licenza biologica del produttore e a stabilire 12 gennaio 2024, come data di decisione target.
Se approvato, Zolbetuximab sarà la prima terapia mirata negli Stati Uniti per i pazienti con cancro avanzato della giunzione gastrica o esofagea non trattato in precedenza, negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) e che sovraesprime la proteina claudina-18 isoforma 2 (CLDN 18.2).
Il cancro gastrico è il quinto tumore più diagnosticato a livello globale e la sua incidenza è aumentata notevolmente negli ultimi decenni. I pazienti con cancro dello stomaco o della giunzione tra l’esofago e lo stomaco, nota come giunzione gastroesofagea, in genere presentano pochi sintomi nelle fasi iniziali della malattia, quindi la maggior parte viene diagnosticata dopo che il cancro è avanzato o è diventato metastatico. Secondo il National Cancer Institute, il tasso di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti con malattia metastatica è di circa il 7%.
Sono pochi i trattamenti mirati disponibili per i pazienti con tumori gastrici e gastroesofagei: i pazienti con tumori che esprimono la proteina ligando 1 della morte cellulare programmata possono essere trattati con immunoterapia e quelli con tumori HER2-positivi possono essere trattati con Trastuzumab, noto anche con il nome commerciale Herceptin.
Esiste un altro gruppo di pazienti HER2-negativi che non rientrano in nessuna delle due categorie e per i quali generalmente non vengono utilizzate terapie mirate. Tuttavia, questi tumori gastrici tendono ad avere livelli più elevati di proteina CLDN 18.2, che normalmente si trova nelle cellule della mucosa gastrica e diventa più esposta quando si sviluppa il cancro gastrico. Zolbetuximab è un anticorpo monoclonale, somministrato per via endovenosa, che si lega a CLDN18.2, uccidendo direttamente le cellule tumorali in divisione e avvisando anche il sistema immunitario di rispondere.
“Attualmente, i regimi chemioterapici standard sono le uniche opzioni di trattamento per molti pazienti con cancro gastrico e gastroesofageo HER2-negativo e con basso PD-L1, e la sopravvivenza è di circa 12 mesi“, ha affermato l’autore principale dello studio e co-ricercatore principale dello studio, il Dottor Manish Shah, Professore di oncologia gastrointestinale della famiglia Bartlett e Direttore del programma di oncologia gastrointestinale nella divisione di ematologia e oncologia medica presso Weill Cornell Medicine. “Un nuovo trattamento per questi pazienti potrebbe rispondere a una significativa esigenza insoddisfatta di prolungare la sopravvivenza”, dice il ricercatore.
Lo studio GLOW è stato condotto tra novembre 2018 e febbraio 2022 in 166 siti, tra cui il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, in 18 paesi. Un totale di 507 pazienti con tumore della giunzione gastrica o gastroesofagea HER2-negativo localmente avanzato o metastatico precedentemente non trattato che esprimeva CLDN18.2 sono stati randomizzati a ricevere Zolbetuximab in combinazione con Capecitabina più chemioterapia con Oxaliplatino (CAPOX) o placebo più CAPOX.
Zolbetuximab più CAPOX ha aumentato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto al placebo più CAPOX. Nello specifico, Zolbetuximab più CAPOX ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 31% rispetto al placebo più CAPOX. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 8,21 mesi per i pazienti del gruppo Zolbetuximab rispetto a 6,8 mesi per quelli del gruppo placebo. Inoltre, l’aggiunta di Zolbetuximab ha raddoppiato la possibilità di non avere progressione della malattia a 2 anni (dal 7% con placebo rispetto al 14% con Zolbetuximab).
I risultati hanno anche dimostrato che Zolbetuximab più CAPOX ha allungato significativamente la sopravvivenza globale e ridotto il rischio di morte del 23%. La sopravvivenza globale mediana è stata di 14,4 mesi per i pazienti del gruppo Zolbetuximab più CAPOX rispetto a 12,2 mesi per quelli del gruppo placebo più CAPOX. Allo stesso modo, la sopravvivenza a lungo termine è aumentata significativamente con l’aggiunta di Zolbetuximab: sopravvivenza del 29% a 2 anni con Zolbetuximab rispetto al 17% con placebo.
Gli eventi avversi correlati al trattamento erano simili tra i gruppi, con nausea, vomito e diminuzione dell’appetito segnalati più frequentemente. “Questi effetti collaterali erano quelli previsti”, ha affermato il Dottor Shah, che è anche capo del Solid Tumor Oncology Service e co-Direttore del Center for Advanced Digestive Care presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center e membro del Sandra e Edward Meyer Cancer Center e dell’Englander Institute for Precision Medicine presso Weill Cornell Medicine. “È stato bello vedere che Zolbetuximab non ha aggiunto una tossicità significativa”.
Allo stesso modo, uno studio pubblicato su The Lancet il 20 maggio 2023 ha riportato ottimi risultati di sopravvivenza per lo studio internazionale SPOTLIGHT di fase 3 che ha valutato zolbetuximab in combinazione con un diverso regime chemioterapico costituito da acido folinico modificato o levofolinato, fluorouracile e oxaliplatino (mFOLFOX). Il Dottor Shah è stato membro del comitato direttivo di SPOTLIGHT, coautore dell’articolo di The Lancet e coinvolto nella progettazione degli studi GLOW e SPOTLIGHT.
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“Ora disponiamo di prove provenienti da due ampi studi che dimostrano che l’aggiunta di Zolbetuximab fornisce un significativo beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti con tumori gastrici CLDN 18.2-positivi”, ha affermato Shah. “Se Zolbetuximab sarà approvato, i pazienti potranno decidere con i loro medici se Zolbetuximab più CAPOX o mFOLFOX è il regime giusto per loro“.
Fonte:Nature Medicine
