SLA-Immagine:Usando nuovi modelli murini di SLA, i ricercatori hanno scoperto che TDP-43 patogeno mostra modelli di propagazione distinti nel percorso corticospinale e nei circuiti spinali, fornendo informazioni sui meccanismi alla base della neurodegenerazione progressiva nella SLA. Credito: Acta Neuropathologica-
I nostri movimenti sono controllati da molteplici percorsi neurali che collegano il cervello e il midollo spinale. In particolare, i neuroni della corteccia cerebrale inviano comandi ai motoneuroni del midollo spinale e poi ai muscoli, provocando così il movimento richiesto. Questo flusso di informazioni neurali è compromesso nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una diffusa malattia neurodegenerativa progressiva in cui i muscoli si atrofizzano gradualmente, rendendo difficoltosi i movimenti e la respirazione.
Una proteina chiamata TDP-43 si accumula in modo anomalo nei neuroni affetti da SLA, portando alla degenerazione di questi neuroni e alla disfunzione motoria.
Nei pazienti affetti da SLA, i sintomi della disfunzione motoria di solito compaiono in una parte del corpo, come gli arti e poi progrediscono in altre. Ciò suggerisce inoltre che la degenerazione inizia in un ti po di motoneurone e, successivamente, si propaga ad altri motoneuroni correlati.
Precedenti studi hanno evidenziato l’accumulo di TDP-43 nei motoneuroni come una co-occorrenza nella SLA. Alla luce di questi risultati apparentemente disparati ma correlati, i ricercatori del Brain Research Institute dell’Università di Niigata non hanno potuto fare a meno di chiedersi: “TDP-43 potrebbe essere responsabile della propagazione della degenerazione nella SLA?”.
Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno sviluppato modelli murini di SLA che accumulano principalmente TDP-43 nei motoneuroni corticali, nei motoneuroni spinali o nei muscoli scheletrici. Hanno quindi esaminato in che modo TDP-43 in specifici motoneuroni avvia la progressione della malattia verso altri neuroni motori. Lo studio, “TDP-43 si propaga in modo differenziato per indurre la degenerazione antero- e retrograda nei circuiti corticospinali nei modelli di SLA focale del topo”, è stato pubblicato su Acta Neuropathologica il 9 agosto 2023.
“L’accumulo di TDP-43 è presente nella maggior parte dei pazienti con SLA, ma c’è stato un dibattito di lunga data sul fatto che si propaghi attraverso il percorso motorio e causi la progressione della malattia“, afferma l’autore senior Dr. Osamu Onodera, Professore presso il Dipartimento di Neurologia, Brain Research Institute presso l’Università di Niigata.
I ricercatori hanno scoperto che TDP-43 indotto nei neuroni corticali dei modelli murini di SLA ha causato una lieve degenerazione. Hanno inoltre scoperto cheTDP-43 è stato trasportato lungo gli assoni e trasferito agli oligodendrociti, cellule non neuronali che supportano i neuroni avvolgendo gli assoni con uno strato protettivo chiamato mielina per facilitare la trasmissione del segnale neuronale.
Al contrario, TDP-43 indotto nei motoneuroni spinali non si è diffuso ad altri neuroni corticali o spinali, ma ha ampiamente indotto la morte cellulare nei motoneuroni e in altri neuroni vicini nel midollo spinale. Inoltre, ha portato a una grave atrofia dei muscoli, che ha portato a ulteriori disfunzioni motorie.
Il co-autore senior Dr. Masaki Ueno, Professore nello stesso Istituto, afferma: “I nostri risultati suggeriscono che TDP-43 patogeno ha proprietà multiple per propagare la degenerazione nelle vie motorie nella SLA, probabilmente diffondendosi e inducendo altri eventi tossici come come degenerazione e infiammazione”.
I loro dati hanno rivelato che TDP-43 si diffonde attraverso le connessioni neurogliali nel percorso motorio e provoca diversi eventi patologici che degenerano il midollo spinale, suggerendo che TDP-43 ha meccanismi distinti per la degenerazione nei circuiti motori della SLA.
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“Il chiarimento dei meccanismi di diffusione di TDP-43 e di altri eventi patologici di propagazione porterà allo sviluppo di un nuovo approccio terapeutico per prevenire la progressione della malattia nella SLA“, conclude il primo autore dello studio, il Dott. Shintaro Tsuboguchi, assistente Professore presso lo stesso Istituto.
I risultati di questo studio potrebbero aprire la strada al trattamento efficace della SLA, offrendo speranza a molti pazienti affetti da SLA in tutto il mondo.
Fonte: Acta Neuropathologica